透析间歇期时长对维持性血液透析患者心血管事件的影响

张叶　王雪蓉　王熙坚　任靓　戴厚永

[摘   要]   目的：分析维持性血液透析（maintenance hemodialysis，MHD）患者透析间歇期时长与主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events，MACE）的关系以及发生MACE的影响因素。方法：MHD患者89例，按住院原因分为MACE组（n=36）和非MACE组（n=53），应用多因素Logistic回归分析发生MACE的影响因素，绘制受试者工作特征曲线（receiver operating characteristic curve，ROC），计算曲线下面积（area under curve，AUC），构建预测MHD患者发生MACE的列线图。结果：MHD患者因MACE住院占比40.45%。MACE组年龄、低密度脂蛋白胆固醇、超敏C反应蛋白、尿酸、B型利钠肽、血清可溶性生长刺激基因表达蛋白2（growth stimulation expressed gene 2，sST2）水平高于非MACE组，血白蛋白水平低于非MACE组，差异均有统计学意义（P<0.05）。长透析间歇期MHD患者MACE发生率50.00%。多因素Logistic回归分析显示，长透析间歇期、血尿酸和sST2水平升高是MHD患者发生MACE的独立危险因素（P<0.05）。ROC曲线分析显示，透析间歇期时长、血尿酸和sST2水平预测MHD患者发生MACE的AUC分别为0.693、 0.711和0.707。将长透析间歇期、血尿酸和sST2纳入预测模型，构建预测MHD患者发生MACE的列线图，一致性指数为0.906。结论：主要不良心血管事件是MHD患者住院的重要原因，长透析间歇期、血尿酸和sST2水平升高是MHD患者发生MACE的危险因素，长透析间歇期MHD患者易发生MACE。

[关键词]   终末期肾病；血液透析；心血管事件；透析间歇期时长

[中图分类号]   R459.5 [文献标志码]   B [DOI]   10.19767/j.cnki.32-1412.2023.04.010

近年来终末期肾病（end-stage renal disease，ESRD）患病人数不断增多，维持性血液透析（maintenance hemodialysis，MHD）是目前ESRD患者维持生命的最主要治疗措施。长期MHD患者心血管并发症发生率约54%[1]，心肌梗死、不稳定型心绞痛、充血性心力衰竭等主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events，MACE）是MHD患者死亡和住院的主要原因[2]。研究發现，长透析间歇期与MHD患者因MACE住院和心源性死亡高度相关[3]。及时发现MACE并予以治疗对降低MHD患者死亡率有重要意义。本研究回顾性收集我科2021年1月—12月收治的维持性血液透析患者89例临床资料，分析发生MACE的影响因素以及透析间歇期时长与MACE的关系。

1   资料与方法

1.1   一般资料   维持性血液透析患者89例，其中男性55例，女性34例；年龄24～84岁，平均51.42±15.10岁；透析龄3～247个月，中位透析龄48.81（4.00，57.72）个月。原发病：慢性肾小球肾炎63例，糖尿病肾病5例，慢性间质性肾炎5例，高血压肾损伤14例，多囊肾2例。纳入标准：（1）年龄≥18岁；（2）透析龄≥3个月，每周透析3次，每次3～4 h。排除标准：（1）合并恶性肿瘤、造血系统及肝硬化、急性感染性疾病；（2）合并心肌病、风湿性心脏病以及长期严重心力衰竭病情不稳定者。89例MHD患者中36例（MACE组）因发生MACE（包括心肌梗死、不稳定型心绞痛、心力衰竭）[4-5]而住院，其余53例（非MACE组）因感染、消化道并发症、电解质紊乱、血管通路问题或脑血管意外住院。所有患者使用标准透析液，透析液流量500 mL/min，血流量200～350 mL/min。由于每周透析3次，其中2次透析间歇期为48小时（短透析间歇期），1次间歇期为72小时（长透析间歇期）。本研究经南通大学附属医院伦理委员会批准，患者签署知情同意书。

1.2   实验室检查   于入院次日检测患者血常规、肝肾功能、电解质、血脂、血糖、超敏C反应蛋白和B型利钠肽。可溶性生长刺激基因表达蛋白2（growth stimulation expressed gene 2，sST2）检测：采集患者清晨空腹静脉血5 mL，血液凝固后3 000 r/min离心取血清，应用酶联免疫吸附法（ELISA）检测sST2水平。校正血钙水平：如血清白蛋白水平<40 g/L，则需校正血钙水平，校正血钙水平（mmol/L）=血钙测量值（mmol/L）+0.02×［40-血清白蛋白水平（g/L）］。

1.3   统计学处理   应用SPSS 26.0统计学软件和R 4.1.2软件对数据进行分析处理。对n>50的计量资料采用K-S检验进行正态分布检验，对n<50的计量资料使用S-W检验进行正态分布检验，服从正态分布的计量资料以±s表示，组间比较采用独立样本t检验；不符合正态分布的计量资料以[M（P25，P75）]表示，组间比较采用非参数Mann Whitney u检验。计数资料以n（%）表示，组间比较采用χ2检验。采用多因素Logistic回归分析发生MACE的影响因素，绘制受试者工作特征曲线（receiver operating characteristic curve，ROC），构建预测MHD患者发生MACE的列线图，绘制列线图的校正曲线。P<0.05为差异有统计学意义。

2   结      果

2.1   两组患者基线资料比较   MACE组患者年龄大于非MACE组，低密度脂蛋白胆固醇、超敏C反应蛋白、尿酸、B型利钠肽、sST2水平高于非MACE组，白蛋白低于非MACE组，差异均有统计学意义（P<0.05）。MACE组长透析间歇期MACE发生率50.00%，非MACE组长透析间期感染等并发症发生率11.32%，差异有统计学意义（P<0.05）。见表1。

2.2   MHD患者发生MACE多因素分析   多因素Logistic回归分析显示，长透析间歇期、尿酸和sST2水平升高是MHD患者发生MACE的独立危险因素（P<0.05），见表2。

2.3   透析间歇期时长、尿酸和sST2对MACE发生的预测价值及列线图验证   长透析间歇期、尿酸和sST2水平预测MHD患者发生MACE的曲线下面积（area under curve，AUC）依次为0.693、0.711和0.707。将长透析间歇期、尿酸和sST2纳入预测模型，预测MHD患者发生不良心血管事件的概率，预测模型的AUC为0.906（95%CI=0.841，0.970，P<0.05）。将该预测模型写入R语言软件，构建预测MHD患者发生MACE的列线图（图1）。列线图中各项指标的值对应第一行得分，将各得分累加为总分，总分所对应最后一行的概率即为MHD患者发生MACE的概率。

列线图预测准确性衡量：（1）列线图校准曲线与理想曲线拟合度高，显示预测模型与实际情况一致性水平较高（图2）。（2）使用Bootstap内部验证法对预测模型列线图的预测准确性进行衡量，一致性指数（concordance index，C-index）为0.906（95%CI=0.845，0.959），显示预测模型列线图预测MHD患者发生MACE的校准度和区分度与实际情况呈一致性。

3   讨      论

随着血液透析技术日趋成熟，我国MHD患者生存期显著延长，但心血管事件仍是MHD患者住院率及死亡率增加的最主要原因[6]。在较长透析间歇期后MHD患者发生MACE的几率较其他时间更高[7]，如何早期诊治MACE对临床医生是一大挑战。

本研究结果显示，MHD患者住院的原因包括MACE、感染、消化道出血、乏力及电解质紊乱、血管通路血栓或狭窄以及脑血管意外等，其中40.45%患者因MACE住院。FOTHERINGHAM等[8]对5 864例MHD患者进行队列研究，发现透析间隔2天后的患者入院率更高，其中大多數是由于心血管事件入院。

本研究单因素分析显示，MACE组年龄、低密度脂蛋白胆固醇、超敏C反应蛋白、尿酸、B型利钠肽、sST2水平高于非MACE组，白蛋白水平低于非MACE组，差异均有统计学意义（P<0.05）。多因素Logistic回归分析显示，sST2及尿酸升高是MHD患者发生MACE的独立危险因素。sST2为白细胞介素1受体家族成员，由心肌细胞及心肌成纤维细胞产生。已有研究发现sST2水平越高，冠脉硬化程度越明显，提示sST2水平与心血管疾病之间有一定关联，且具有预后价值[9]。对MHD患者的研究发现，血sST2水平可作为预测心血管事件及全因死亡率的有用指标[10]。一项多中心队列研究招募3 047例参与者，发现尿酸水平能预测动脉粥样硬化高风险患者全因死亡率和心脑血管疾病死亡率，AUC分别为0.702和0.711[11]。有研究发现，尿酸水平同样与MHD患者心血管并发症及死亡率升高有关[12]。

本研究单因素分析显示，长透析间歇期心血管事件发生率为50.00%，而其他疾病发生率为11.32%，差异有统计学意义（P<0.05）。多因素Logistic回归分析显示，长透析间歇期是MHD患者发生MACE的独立危险因素，提示长透析间歇期MHD患者更易发生心血管事件。其原因涉及多方面，长透析间歇期后因血流动力学不稳定、电解质紊乱、高血压等因素作用，MHD患者更易发生心血管并发症[13]。在较长的透析间歇期体液优先向血管外间隙重新分配，导致血管间隙突然扩张，从而增加发生MACE的风险。由于需要在固定透析时间内（通常4小时）清除过多液体，超滤过快可能导致透析低血压和心血管事件的发生[14]。透析间歇期体液容量迅速增加、毒素堆积等都会引起心肌受损，血钾过高可引起室性心律失常甚至心源性猝死[15]。长时间体液潴留引起肺淤血和低氧血症，导致心肌耗氧量增加和心肌功能障碍。

本研究发现，透析间歇期时长、尿酸和sST2水平预测MHD患者并发心血管事件的AUC分别为0.693、0.711和0.707，将长透析间歇期、尿酸和sST2纳入预测模型，构建预测MHD患者发生MACE的列线图，一致性指数为0.906，预测模型AUC为0.906， ROC曲线分析提示对MHD患者并发心血管事件有较高的预测价值。

综上所述，长透析间歇期、sST2及尿酸升高是MHD患者发生MACE的独立危险因素。本研究是回顾性研究，样本量有限，结果可能存在偏倚，需要扩大样本量进行前瞻性研究。

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[收稿日期] 2022-06-30

（本文编辑   赵喜）