达比加群酯联合尼可地尔治疗经皮冠状动脉介入治疗术后心绞痛的效果及对N 末端B 型利钠肽前体与可溶性CD105 的影响

陈传军 王 静 贾利清 曲 涛

经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention, PCI）技术的问世为冠状动脉粥样硬化性心脏病的治疗作出了巨大贡献，但目前仍存在一些阻碍预后改善的难题尚需攻克，如缺血再灌注损伤、支架内再狭窄及血栓形成等，这些问题的存在会引起心绞痛等不良心血管事件发生。尼可地尔为三磷酸腺苷敏感型钾离子通道开放剂，具有硝酸酯类药物的作用，可改善心绞痛症状[1]。PCI 术后支架内再狭窄及血栓形成意味着“双联”抗血小板治疗的失败，启动三联抗栓治疗（抗血小板+抗凝）的有效性与安全性是值得探讨的课题。达比加群酯为新型口服抗凝剂，为非肽类的凝血酶抑制剂，具有强效抗凝、出血风险低等优点[2]，最先被批准用于骨科置换术后深静脉血栓形成的一级预防，之后又被批准用于非瓣膜性心房颤动栓塞事件的预防。本研究就尼可地尔联合达比加群酯在PCI 术后心绞痛患者中的应用价值进行分析。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2018 年4 月至2022 年12 月内蒙古包钢医院收治的PCI 术后心绞痛患者70 例作为研究对象，随机分为观察组与对照组，各35 例。观察组男19例，女16 例，年龄50～75 岁，平均（62.04±7.25）岁，吸烟5 例，高血压15 例，糖尿病11 例，冠状动脉受累数量（1 支/2 支/3 支）：18/14/3 例，血管病变部位（左前降支/左回旋支/右冠状动脉）：29/16/10例，PCI 后血流TIMI 3 级32 例，基础用药（阿司匹林/氯吡格雷/ACEI-ARB/他汀类药物/β 受体阻滞剂/钙通道阻滞剂）：35/35/35/35/28/2 例；对照组男20 例，女15 例，年龄50～75 岁，平均（60.11±9.72）岁，吸烟3 例，高血压18 例，糖尿病10 例，冠状动脉受累数量（1 支/2 支/3 支）：15/14/6 例，血管病变部位（左前降支/左回旋支/右冠状动脉）：31/23/7 例，PCI 后血流TIMI 3 级33 例，基础用药（阿司匹林/氯吡格雷/ACEI-ARB/他汀类药物/β 受体阻滞剂/钙通道阻滞剂）：35/35/35/35/25/4 例。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。具有可比性。

纳入标准：1）既往明确诊断为冠状动脉粥样硬化性心脏病；2）符合《中国经皮冠状动脉介入治疗指南（2016）》[3]中PCI 适应证，行PCI 治疗，术后出现心绞痛，符合《稳定性冠心病诊断和治疗指南》[4]中诊断标准。

排除标准：1）接受冠状动脉旁路移植术；2）合并严重肝、肾、肺、脑功能障碍及恶性肿瘤；3）对本研究所用药物存在禁忌证；4）有活动性出血或出血倾向；5）合并其他心脏疾病。

1.2 治疗方法

两组患者基础用药不变，对照组口服尼可地尔（山西同达药业有限公司，国药准字H14023308），5 mg/次，3 次/d。观察组在对照组基础上口服达比加群酯（勃林格殷格翰制药有限公司，国药准字J20171035），110 mg/次，2 次/d。两组均治疗4 周，当心绞痛发作时均以硝酸甘油作为急救药物。

1.3 观察指标

1）记录两组患者治疗前后心绞痛发作次数和持续时间。2）疗效判定标准：显效：心绞痛、胸闷、乏力等症状基本消失，十二导联动态心电图基本恢复正常；有效：心绞痛等症状减轻，发作次数减少50%以上，ST 段回升幅度＞0.05 mV，T 波变浅幅度＞25%；无效：心绞痛症状和心电图改善不明显[5]。治疗有效率（%）=（显效例数+有效例数）/总例数×100%。3）采用电化学发光法检测患者血浆N 末端B型利钠肽前体（amino-terminal pro-B-type natriuretic peptide, NT-proBNP）水平，试剂盒为美国BECKMAN公司产品；采用酶联免疫吸附试验法检测患者血清可溶性CD105（soluble CD105, sCD105）水平，试剂盒为武汉云克隆科技股份有限公司产品。严格按照试剂盒说明书进行操作。4）观察两组患者不良反应发生情况。

1.4 统计学分析

采用SPSS 20.0 统计软件进行数据分析，符合正态分布的计量资料用±s 表示，组间比较采用t检验，不符合正态分布的计量资料用M（QR）表示，采用非参数检验；计数资料以百分率表示，组间比较采用χ2检验；P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 心绞痛情况

治疗后，两组心绞痛发作次数、持续时间明显减少（P＜0.05），且观察组明显少于对照组（P＜0.05）。见表1。

表1 两组患者治疗前后心绞痛情况比较(±s)

表1 两组患者治疗前后心绞痛情况比较(±s)

组别 例数发作次数(次/周) 持续时间(min/次)治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组 35 3.66±0.71 1.42±0.85 7.07±3.47 3.51±1.45观察组 35 3.25±0.88 0.76±0.26 7.13±2.09 2.64±0.96 t 值 2.145 4.392 0.087 2.959 P 值 0.035 ＜0.001 0.930 0.004

2.2 临床疗效

观察组治疗有效率明显高于对照组（P＜0.05）。见表2。

表2 两组患者临床疗效比较

2.3 NT-proBNP、sCD105 水平

治疗后，两组NT-proBNP 水平明显下降（P＜0.05），且观察组明显低于对照组（P＜0.05）；治疗前后两组sCD105 水平比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表3。

表3 两组患者治疗前后NT-proBNP、sCD105 水平比较(±s/[M(QR)])

表3 两组患者治疗前后NT-proBNP、sCD105 水平比较(±s/[M(QR)])

NT-proBNP(ng/L) sCD105(ng/ml)组别 例数治疗前 治疗后 治疗前治疗后对照组 35 101.58±20.51 66.19±15.96 3.09(1.56) 2.78(1.40)观察组 35 97.42±16.57 46.52±13.02 3.17(2.04) 2.69(1.82)t/Z 值 0.933 5.649 0.803 0.481 P 值 0.353 0.000 0.423 0.597

2.4 不良反应

对照组未见明显不良反应，观察组出现轻度出血3 例（8.57%），未见其他严重不良反应，两组不良反应发生率比较差异无统计学意义（P＞0.05）。

3 讨论

PCI 术后常规治疗是以抗血小板药、调脂、ACEI/ARB 为主的综合对症治疗，但效果并不十分满意。据报道，血运重建术后采用西药常规方案治疗，12 个月内主要不良心血管事件的发生率仍达5%～15%[6-7]，20%～34%存在心绞痛反复发作[8]。因此，优化PCI 术后综合治疗方案仍是个值得关注的课题。尼可地尔在化学结构上具有硝酸根部分，具有类硝酸酯特性，能促进NO 释放；此外，可促进ATP 敏感性钾离子通道开放，发挥调节心脏电生理活动、保护心脏等作用。通过这个独特的双重作用机制，尼可地尔可有效扩张动脉、改善心肌缺血、缓解心绞痛[9]。动脉粥样硬化血栓形成是冠状动脉粥样硬化性心脏病的重要病理生理基础。斑块中含有大量血小板激活剂和激活凝血级联的组织因子，抗血栓治疗需要考虑凝血级联与血小板是并行激活，而且两者之间会相互影响[10]。“采用抗凝策略人群中的心血管结局（COMPASS）”试验表明，单纯抗凝剂利伐沙班治疗在降低心肌梗死、脑卒中、心源性死亡风险与单纯抗血小板治疗相似，而两者联合可进一步改善稳定型心血管疾病患者的预后，但大出血风险亦增加[11]，提示抗血小板联合抗凝治疗可能对PCI术后心绞痛患者更有效，但需要寻找低出血风险的抗凝剂。达比加群酯为直接凝血酶抑制剂，可通过与凝血酶的纤维蛋白特异结合位点进行结合，阻断纤维蛋白原裂解为纤维蛋白，发挥抗凝及抗血栓形成作用。其半衰期短，抗凝作用可逆，且无需监测国际标准化比值（INR）。与华法林相比，达比加群酯的抗凝作用类似，但可将出血风险降低20%[12]。本研究是首个探讨尼可地尔联合达比加群酯治疗PCI 术后心绞痛的研究，以期为临床治疗提供参考。

本研究结果显示，与对照组比较治疗后观察组心绞痛发作次数明显减少，持续时间亦明显缩短。据报道，尼可地尔对各类心绞痛的有效率达71.8%[13]。一项对13 812 例冠状动脉疾病患者2.7 年随访的研究表明，尼可地尔可将全因死亡风险降低35%，并且明显降低致命性心肌梗死、心力衰竭、心源性死亡的发生率[14]。本研究中，在常规治疗基础上加用尼可地尔对PCI 术后心绞痛的治疗有效率为80.00%，这就意味着仍有20%患者未能从中获益；而联合达比加群酯的治疗有效率为97.14%，提示尼可地尔联合达比加群酯治疗心绞痛疗效显著，较单用尼可地尔有明显优势。

本研究结果表明，两组治疗后NT-proBNP 水平均明显下降，而观察组降低程度明显优于对照组。BNP 是心脏分泌的由32 个氨基酸组成的多肽类神经激素，具有拮抗肾素-血管紧张素-醛固酮系统、利尿利钠、抑制交感神经、扩张血管等作用。冠状动脉粥样硬化性心脏病患者心肌缺血时，缺血组织周围的正常心肌细胞会受到牵拉而合成释放BNP，故BNP 对心肌缺血很敏感，在冠状动脉粥样硬化性心脏病危险分级、预后评价中具有较高的价值[15]。本研究表明，尼可地尔与达比加群酯可协同降低PCI术后心绞痛患者的NT-proBNP 水平，预示患者可获得更好的预后。两组治疗前后sCD105 水平比较差异无统计学意义。血管内皮功能损伤是冠状动脉粥样硬化性心脏病发病过程的重要环节，CD105 属于转化生长因子β（TGF-β）受体家族，在活化的内皮细胞中选择性表达。既往有研究将CD105 作为观察指标[16]，血清sCD105 水平是血管内皮细胞活化、损伤、修复的有效标志物，对心血管疾病危险预测具有一定价值[17]，但相关研究较少，因此本研究检测PCI术后心绞痛患者治疗前后血清sCD105 水平，试图分析该指标是否与PCI 术后心绞痛有关，以及是否有潜在价值成为疗效评估指标。本研究结果显示，尼可地尔与达比加群酯治疗未能引起血清sCD105 水平明显改变，其疗效评估价值有限。研究表明，尼可地尔可通过PI3K/Akt/eNOS 通路改善冠状动脉微血管功能障碍，同时还可促进内皮组细胞增殖、迁移[18]。达比加群酯亦对内皮功能标志物具有改善作用[19]。这些证据提示尼可地尔与达比加群酯对血管内皮功能具有保护作用，但本研究结果却是消极的，分析原因可能与血清sCD105 对PCI 术后心绞痛患者内皮功能损伤和修复的敏感性低，药物治疗对其影响小有关[20]。同时这也反映sCD105 可能对PCI 术后心绞痛的诊断价值不高。在安全性方面，出血风险是首要考虑问题，观察组出现轻度出血3 例，但与对照组比较，出血率增加并不显著，总体上安全性较高。

综上所述，PCI 术后心绞痛采用尼可地尔联合达比加群酯治疗具有更好的抗心绞痛效果，可有效改善心脏损伤标志物，且出血风险低。本研究不足之处在于样本量少，方案的有效性和安全性尚需大样本研究进一步证明。