以左氧氟沙星为基础的三联抗菌方案治疗布鲁氏菌病的效果和安全性

赵曦艳

布鲁氏菌病是临床上较为常见的一种以发热、关节肿痛等为特异性症状的传染性疾病，传播途径以皮肤黏膜、消化道和呼吸道为主，牛、羊、猪为主要传染源[1-2]，随着我国社会经济及养殖业、畜牧业的发展，发病率逐年增长[3]。通常情况下布鲁氏菌病不会直接威胁患者的生命安全，但对患者的生命质量影响较大，严重者有局部致残的风险，部分患者可能会不同程度地丧失劳动力。利福平是长期以来治疗布鲁氏菌病的主要药物，通过阻断RNA 转录达到抗菌效果，但单独用药的效果存在较大的个体差异，停药后短期内复发的可能性相对较高。多西环素以其药物吸收快和抗感染效果好的特点，通常用于布鲁氏菌病的配伍治疗中，相对于利福平单独用药方案而言效果有明显的提升。左氧氟沙星是临床上常见的一种喹诺酮类抗菌药物，具有广谱抗菌效果，对于克雷伯菌属、变形杆菌属、沙门菌属、大肠埃希菌等肠杆菌科细菌具有较强的抗菌活性。从既往临床应用来看，左氧氟沙星单独用于布鲁氏菌病，能够通过抑制病原菌DNA 的合成和复制，达到抑制细菌繁殖的效果，但目前关于左氧氟沙星联合多西环素、利福平等药物治疗的研究相对较少。本研究就左氧氟沙星、多西环素和利福平三联抗菌方案治疗布鲁氏菌病的临床效果和安全性进行分析。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2020 年12 月至2022 年10 月鄂尔多斯市第二人民医院收治的布鲁氏菌病患者127 例作为研究对象，采用抛硬币分组的方式分为两组。试验组65 例，男43 例，女22 例；年龄23～54 岁，平均（41.4±5.7）岁；病程1～5 年，平均（2.3±0.3）年。对照组62 例，男41 例，女21 例；年龄20～57 岁，平均（42.5±6.8）岁；病程1～4 年，平均（2.1±0.5）年。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。具有可比性。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：1）均经实验室检查确诊为布鲁氏菌病[4]；2）均伴有不同程度的发热、头晕头痛、四肢乏力、关节肿胀症状；3）认知状态及依从性良好；4）对研究内容知情并签署了同意书。

排除标准：1）合并肝肾等脏器功能障碍或全身感染性疾病；2）由于其他病理性因素引起的发热、头晕头痛、四肢乏力、关节肿胀等症状；3）精神疾病或无法配合研究；4）对研究所用药物过敏；5）中途退出研究或由于不可抗因素须终止研究者。

1.3 治疗方法

对照组联合使用注射用利福平（重庆华邦制药有限公司，国药准字H20041321，规格：0.6 g/瓶），0.6 g/次，1 次/d，静脉滴注；盐酸多西环素片（河北东风药业有限公司，国药准字H13021945，规格：0.1 g/片），0.1 g/次，2 次/d，连续用药4 周。试验组患者在上述用药方案基础上增加左氧氟沙星片（广东东阳光药业有限公司，国药准字H20183513，规格：0.25 g/片），0.5 g/次，1 次/d，连续用药4 周。

1.4 观察指标

1）比较两组患者发热、头晕头痛、四肢乏力、关节肿胀缓解时间。2）比较两组患者治疗前后血清C 反应蛋白（CRP）和红细胞沉降率（ESR）。3）疗效判定标准：显效：治疗后患者临床症状及体征消失，布鲁氏菌培养结果为阴性；有效：治疗后患者临床症状及体征明显改善，布鲁氏菌培养结果为阴性，脏器功能基本恢复；无效：治疗后患者临床症状及体征较治疗前无明显改善，布鲁氏菌培养为阳性。治疗有效率（%）=（显效例数+有效例数）/总例数×100%。4）比较两组患者治疗过程中不良反应发生率。5）随访两个月，以布鲁氏菌培养结果为准，比较两组患者的复发率。

1.5 统计学分析

采用SPSS 22.0 统计软件进行数据分析，计量资料以±s 表示，组间比较采用t检验，计数资料以百分率表示，组间比较采用χ2检验，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 症状缓解时间

试验组发热、关节肿胀缓解时间短于对照组（P＜0.05），但两组头晕头痛、四肢乏力缓解时间比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 两组患者症状缓解时间比较(d,±s)

表1 两组患者症状缓解时间比较(d,±s)

组别 例数发热 头晕头痛 四肢乏力 关节肿胀对照组 62 2.54±0.50 3.84±0.60 2.90±0.84 7.33±0.94试验组 65 2.11±0.41 3.77±0.53 2.79±0.71 6.52±0.61 t 值 5.310 0.698 0.798 5.787 P 值 ＜0.001 0.487 0.426 ＜0.001

2.2 炎症指标

治疗前两组CRP 和ESR 水平比较差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，试验组CRP 和ESR 水平低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 两组患者ESR 和CRP 水平比较(±s)

表2 两组患者ESR 和CRP 水平比较(±s)

组别 例数CRP(mg/L) ESR(mm/h)治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组 62 25.80±4.11 4.46±2.51 57.87±4.39 24.35±3.20试验组 65 25.77±3.97 3.41±2.44 58.35±4.11 16.12±2.11 t 值 0.042 2.390 0.636 17.186 P 值 0.967 0.018 0.526 ＜0.001

2.3 治疗有效率

试验组治疗有效率高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表3 两组患者治疗效果比较

2.4 不良反应发生率

试验组出现胃肠道反应2 例、过敏1 例、轻度肝损伤1 例，不良反应发生率为6.15%（4/65）。对照组出现胃肠道反应1 例、过敏1 例，不良反应发生率为3.23%（2/62）。两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（χ2=0.129，P=0.720）。

2.5 复发率

随访两个月，试验组患者复发率为 1.54%（1/65），对照组患者复发率为11.29%（7/62），试验组复发率低于对照组，差异有统计学意义（χ2=5.113，P=0.024）。

3 讨论

布鲁氏菌感染早期普遍不会出现特异性症状，早期检出率较低，并由此发展为慢性疾病，不仅治疗难度大且复发风险较高。随着疾病的发展，布鲁氏菌病除会引起关节肿胀和肢体乏力等症状外，还会侵犯多个人体器官，导致变态反应以及毒血症和菌血症发生[5-6]。抗菌药物是目前医疗水平下治疗布鲁氏菌病的主要手段，多数患者经系统规范治疗，可取得理想的效果。利福平属于利福霉素类半合成广谱抗菌药，在结核及多种敏感菌导致的感染治疗中效果确切[7]。在布鲁氏菌感染的治疗中，利福平单独使用的效果存在比较明显的个体性差异，主要是由于耐药性问题[8]，因此临床上通常不会单独使用利福平。利福平联合多西环素，连续用药6 周，是世界卫生组织推荐的布鲁氏菌感染的治疗方案。现代药理研究显示，多西环素属四环类抗生素，作用机制与四环素一致，通过对敏感菌蛋白质合成的抑制发挥抗菌作用[9]。多西环素的药代动力学显示，药物口服后吸收能够达到给药量的90%以上，广泛分布于各个组织和体液中；同时，多西环素有较高的脂溶性，组织穿透力较强，从既往临床应用来看，多西环素联合利福平治疗布鲁氏菌感染的整体效果优于单一用药方案[10-11]。

本研究中试验组患者在以上联合用药方案的基础上增加使用了左氧氟沙星。左氧氟沙星是具有光学活性的喹诺酮类抗生素，通过抑制DNA 回旋酶活性，进而阻断DNA 复制最终达到杀菌效果，具有抗菌效果显著的特点[12-13]。同时，左氧氟沙星的组织分布较广，能够直接进入吞噬细胞，在布鲁氏菌感染的治疗中使用左氧氟沙星能够消灭侵入机体网状内皮系统的布鲁氏菌，治疗效果显著[14]。本研究结果显示，试验组发热、关节肿胀缓解时间短于对照组，提示在常规二联方案的基础上增加使用左氧氟沙星能够在更短时间内改善患者的症状。此外，治疗后两组患者CRP 和ESR 水平均明显降低，且试验组两项指标均低于对照组，试验组治疗有效率高于对照组，表明以左氧氟沙星为基础的三联方案治疗效果更显著。CRP 和ESR 是特异性血清炎症因子，在感染性疾病的治疗中两项指标的变化通常作为评估治疗效果的常用指标，从结果的对比来看，相对于利福平和多西环素方案，三联方案能够进一步发挥药物协同作用，提升抗菌效果。

抗菌药物联合使用的安全性也是评价治疗方案临床价值的关键指标，相对于利福平单独治疗方案而言，利福平联合多西环素解决了单一用药耐药性的问题，也进一步提升了治疗安全性。左氧氟沙星短期使用安全性良好，但随着用药周期的延长或药物剂量不合理增加，患者会出现肝肾功能损伤、中枢神经系统症状等不良反应[15-16]。本研究中，试验组患者有1 例出现轻度肝功能损伤，但在停药后症状改善，未对患者的健康造成严重影响。两组不良反应发生率比较差异无统计学意义，表示在患者合理用药的基础上两种方案均具备良好的安全性。布鲁氏菌属于动物源性细菌，感染多因与动物接触所致，患者在治疗过程中若生活行为不加以控制，有出现再次感染的可能；其次，布鲁氏菌病具有易反复发作的特点，在治疗过程中无论采取何种治疗方案，患者的用药依从性均会影响疾病的复发，本研究中两组患者的用药依从性良好，随访结果显示，试验组患者复发率低于对照组，关于不同方案对疾病复发的影响还需进行后续研究证实。

综上所述，在布鲁氏菌病的临床治疗中，利福平联合多西环素是一种成熟的治疗方案，在此基础上增加使用左氧氟沙星能够在保证用药安全的基础上进一步提升治疗效果，但本研究纳入样本数量较少，关于三联方案的治疗效果和安全性尚需后续研究探究。