奈达铂对比顺铂用于晚期肺鳞癌化疗的药物经济学评价

曾 启 包健安 马晶晶

肺癌是世界第一大肿瘤，发病率和死亡率均较高，严重威胁人类健康，年新生病例约180 万，死亡病例约160 万[1]。肺癌的5 年生存率为21.7%[2]。根据2022 年中国国家癌症中心发布的全国癌症报告，肺癌发病率与死亡率在我国恶性肿瘤中均排第一位[3]。中国人群肺癌占全世界1/3～1/2，而且在中国人群恶性肿瘤死亡构成比中肺癌排第一位，占21.68%[3]。鳞癌占全部肺癌的25%～30%[4]，但常见驱动基因表皮生长因子受体（EGFR）突变和间变性淋巴瘤激酶（ALK）基因重排的发生率较低，分别为2.7%和1.5%～2.5%[5-7]，绝大部分肺鳞癌无明确的驱动基因，因此仅有少数肺鳞癌患者有机会接受EGFR-酪氨酸激酶抑制剂或ALK 抑制剂治疗，化疗在晚期肺鳞癌的治疗中发挥着不可替代的作用[8]。晚期肺鳞癌的一线化疗可选择多西他赛或吉西他滨或紫杉醇等联合顺铂的治疗方案，顺铂为铂的金属络合物，主要作用靶点为DNA，属于周期非特异性抗肿瘤药。奈达铂为第二代铂类似物，以与顺铂类似的方式主要作用于DNA，可用于非小细胞肺癌和小细胞肺癌等实体肿瘤。目前，国内外文献尚无比较肺鳞癌患者应用顺铂与奈达铂化疗的经济学评价研究。本研究运用Markov 模型，首次从卫生体系角度比较分析采用奈达铂和顺铂进行晚期肺鳞癌化疗的成本-效用，为临床选择这两种化疗药物提供决策依据。

1 资料与方法

1.1 数据来源

本研究数据来源于一项在日本人群进行的Ⅲ期随机对照试验[9]，该试验将患者随机按1∶1 分为两组，一组（n=178）给予奈达铂（100 mg/m2）联合多西他赛（60 mg/m2），另一组（n=177）给予顺铂（80 mg/m2）联合多西他赛（60 mg/m2），3 周为一个疗程，共治疗4～6 个疗程。

1.2 研究方法

本文运用TreeAge Pro 软件，建立三状态Markov模型（图1），比较分析晚期肺鳞癌患者使用奈达铂或顺铂进行化疗的成本-效用。

图1 Markov 模型结构

1.3 模型参数

1.3.1 成本和效用值本研究以卫生体系角度为视角，故仅纳入直接医疗成本，包括治疗药物费用、伴随用药费用、住院护理费、实验室检查费用和严重不良反应（3 级及以上）处理费用等。根据《中国居民营养与慢性病状况报告（2020 年）》，中国人群平均体重64 kg，体表面积1.71 m2[10]。奈达铂、顺铂和多西他赛根据江苏省中标价格中位值计算，严重不良反应发生率参考Ⅲ期随机对照试验[9]相关数据，相关成本数据来源于临床实际和已发表的文献[11-14]。见表1～2。伴随用药、住院护理费、实验室检查费用根据苏州市三级公立综合医院的定价。晚期肺鳞癌患者健康状态的效用值参考已发表文献[15]，疾病无进展期（PFS）状态下的效用值为0.778，疾病进展期（PD）的效用值为0.641。见表3。

表1 纳入经济学评价分析的药品不良反应发生率(%)

表2 成本参数(元)

表3 健康效用值参数

1.3.2 意愿支付值根据《中国药物经济学评价指南（2020 中英双语版）》[16]，贴现率按3%计算，采用质量调整生命年（QALYs）评价健康效用，以增量成本-效果比（ICER）评价方案的经济性，将《中华人民共和国2021 年国民经济和社会发展统计公布》[17]中给出的3 倍国内生产总值（GDP）作为意愿支付（willingness- to-pay, WTP）阈值为243 000 元。

1.3.3 转移概率使用软件Get Data Graph Digitizer对原文献中的总生存期（OS）曲线和无进展生存期（PFS）生存曲线取点，将所取数据使用R 语言进行拟合分析，得到新的OS 和PFS 曲线，并与原曲线进行比较，发现两者吻合度较高，再现性良好，见图2～3。构建拟合后的曲线函数，得到相应的形状参数Shape（γ）和尺度参数Scale（λ），计算两种化疗方案下不同状态之间的转移概率[18]。见表4。

图2 原始OS 曲线与拟合后的OS 曲线比较

图3 原始PFS 曲线与拟合后的PFS 曲线比较

表4 拟合后曲线分布参数(±s)

表4 拟合后曲线分布参数(±s)

拟合曲线 Shape(γ) Scale(λ)顺铂组OS 曲线 1.180 009±0.023 529 0.038 352±0.002 644奈达铂组OS 曲线 1.230 976±0.013 583 0.025 459±0.001 069顺铂组PFS 曲线 1.774 917±0.039 925 0.048 005±0.003 421奈达铂组PFS 曲线 1.671 781±0.042 049 0.046 044±0.003 703

2 结果

2.1 基线结果

根据Markov 模型运行结果，奈达铂组与顺铂组治疗晚期肺鳞癌效果相比，奈达铂组多获得0.044 4 生命年（LYs）和0.028 4 QALYs，成本增加1 380.507 元；ICER 分别为31 129.738 元/LY 和48 606.345 元/QALY，低于我国的WTP。见表5。

表5 奈达铂组vs.顺铂组治疗晚期肺鳞癌的基线结果

2.2 单因素敏感性分析

由于药物经济学研究中诸多参数存在不确定性，可能导致最终的结果在一定的可信区间内变化，故需进行单因素敏感性分析。对化疗成本、严重不良反应处置成本、检查成本、不同状态效用值等变量上下浮动20%进行单因素敏感性分析，结果如图4。奈达铂组治疗白细胞减少成本对ICER 影响最大，其次为奈达铂组治疗中性粒细胞减少成本、顺铂组治疗白细胞减少成本、顺铂组治疗中性粒细胞减少成本、PD 状态下的效用值、奈达铂药物成本等，其他变量对ICER 影响较小。而且各变量在设定的变化范围内浮动，奈达铂组的ICER 始终小于WTP。

图4 单因素敏感性分析旋风图

2.3 概率敏感性分析

进行1 000 次蒙特卡洛模拟，获取增量成本-效果散点图和成本-效果可接受曲线，由图5 可知奈达铂组散点绝大部分位于第一象限，说明奈达铂组方案QALYs 更大，成本也越高；所有散点全分布于WTP 下方，表明奈达铂组对比顺铂组具有经济性。根据成本-效果可接受曲线，将WTP 设置在0～243 000 元（2021 年中国人均GDP 的3 倍），随着WTP 的增加，奈达铂组的经济性逐渐增加，在WTP为243 000 时，奈达铂组具有经济性的概率为100%。见图6。

图5 增量成本-效果散点图

图6 成本-效果可接受曲线

3 讨论

目前肺癌的治疗方式多样，包括化疗、靶向治疗、抗血管治疗和免疫治疗等；在晚期肺鳞癌的治疗中，化疗依然是重要的治疗手段。晚期肺鳞癌的化疗可选择多西他赛联合铂类，奈达铂为第二代铂类似物，与顺铂的作用机制相似。本研究运用Markov模型，首次从卫生体系角度，采用成本-效用分析评价晚期肺鳞癌患者化疗使用奈达铂对比顺铂的经济性，模型结果显示奈达铂对比顺铂有明显的经济学优势，其ICER 为48 606.345 元/QALY，明显低于WTP。在单因素敏感性分析中，奈达铂组治疗白细胞减少的成本对结果影响最大，各变量在设定的变化范围内浮动，奈达铂组的ICER 始终小于WTP，说明该模型具有良好的稳定性。以我国3 倍人均GDP为WTP 阈值前提下，奈达铂用于晚期肺鳞癌化疗对比顺铂具有明显的经济性。

但是，本研究仍存在一些局限性。1）本研究数据来源于一项在日本人群进行的Ⅲ期随机对照试验，我国患者不包含在内；但相关文献[19]报道不同地区、国家之间的临床试验效果通常无显著性差异。2）本研究的数据来源于临床试验研究而非真实世界，结果可能存在一定的偏倚。3）本研究的效用值参考一项来自西方国家的相关试验，与我国的效用值可能存在差异；但单因素敏感性分析显示效用值变化对结果影响较小。

综上所述，以我国3 倍人均GDP 为WTP 阈值前提下，奈达铂用于晚期肺鳞癌化疗对比顺铂具有经济性。