WHO 基本药物清单与国家基本药物目录及医保目录中精神障碍药物收录情况比较

2023-11-04崔洪瑞谭清立

中国药物经济学 2023年9期

崔洪瑞黄丽谭清立

近年来，随着经济和社会的快速发展，人们生活节奏加快，工作压力增加，我国居民心理行为问题和精神障碍人群逐渐增加，民众心理健康问题日益凸显，数据显示，2019 年我国抑郁症的患病率达2.1%，焦虑症的患病率达4.98%，抑郁症和焦虑症的患病率总和接近7%[1]。值得注意的是，我国目前对精神障碍疾病的诊断和治疗仍然不够重视，在患者急剧增长的情况下，精神障碍药物是切实解决精神疾病患者基本治疗康复问题的关键，可以提高精神障碍患者的治疗率、降低复发率和住院率，帮助患者尽早回归社会，减轻家庭和社会负担。因此在精神障碍患者不断上升的情况下，需要考虑我国精神障碍疾病特征及基本国情，与WHO 基本药物清单进行比较，科学调整和完善国家基本药物目录和国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录（后称“医保目录”），保障精神障碍患者的用药需求。本文通过对WHO 基本药物清单、国家基本药物目录和医保目录中精神障碍药收录情况进行比较及分析，考察精神障碍药在临床研究中的应用情况，以期对下一版的国家基本药物目录中精神障碍药物部分的完善有所启示。

1 资料与方法

1.1 一般资料

WHO 基本药物清单是WHO 的发行物，收录了最有效、安全并能满足基本需求的药物。每隔两年，WHO 都会根据全球疾病种类、分布以及药品安全与有效性等方面的资料对该清单进行更新[2]，2021 年WHO 在官网发布最新版目录（2021 版）。我国的基本药物目录遴选工作则开始于1979 年，但与WHO 基本药物清单相比，由于遴选方法与遴选程序的不同，进展较为缓慢[3]，如今仍为2018 版。此外，1999 年，原劳动和社会保障部在公费劳保用药目录的基础上下发了《城镇职工医保用药范围管理暂行办法》，建立了《基本医疗保险药品目录》的雏形，确定了纳入该目录药品的基本原则：临床必需、安全有效、价格合理、使用方便、市场能够保证供应的药品等[4]，2021 年12 月3 日发布了《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录（2021 年）》（以下简称医保目录），且2022 年1 月1 日正式开始实施。

国家卫生健康委员会公布的2018 版国家基本药物目录[5]、WHO 官方网站公布的2021 版WHO基本药物清单[6]以及国家医疗保障局发布的《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录（2021 年）》[7]。

1.2 方法

对2018 版国家基本药物目录、2021 版WHO 基本药物清单及2021 版医保目录中收录的精神障碍药物品种、数量、剂型、规格及标注进行总结和数据处理分析，比较3 个目录的相同和不同之处。此外，对WHO-EML（2019）和WHO-EML（2021）这两版收录的新增精神障碍药比较，再将两个最新版的WHO 基本药物清单和国家基本药物目录中收录的精神障碍药进行比较。其中2018 版国家基本药物目录是根据药理作用机制分类，本文研究的是“六、治疗精神障碍药”项下的药物；2021 版WHO 基本药物清单则采用解剖-治疗-化学分类法进行分类，本文研究的目标药物为“精神病与行为紊乱用药”项下的药物；2021 版医保目录主要是临床治疗药物，本文研究的目标药物是在西药部分下的神经系统药物大类项下的药物。

2 结果

2.1 3 个目录中收录精神障碍药物品种比较

2021 版WHO 基本药物清单收录了17 种精神障碍药物，分为五大类：精神分裂症用药、心理障碍用药、焦虑症用药、强迫症用药和因使用精神刺激物所致精神错乱用药。而2018 版国家基本药物目录则收录了33 种药物，并分成抗精神病药、抗抑郁药、抗焦虑药、抗躁狂药、精神障碍药这几类。精神障碍药物在2021 版医保目录则包括在神经系统药物中，共有98 种，分为抗癫痫药、抗帕金森病药、精神安定药及精神兴奋药。其中，3 个目录中重合药物有11 种。见表1。

表1 3 个目录中收录的重合精神障碍药物品种比较

2.2 3 个目录中收录重合的精神障碍药物的剂型比较

对比2018 版国家基本药物目录、2021 版WHO基本药物清单和2021版医保目录中重合的11种精神障碍药物的剂型，有5 种药物收录的剂型相同，分别是氟奋乃静，在3 个目录中均收录为注射剂；氟哌啶醇，均收录为片剂、注射剂；氯氮平，均收录为片剂；利培酮，均收录为片剂；阿米替林，均为片剂。其他6 种药物为部分规格相同或完全不同，具体规格的不同之处见表2。

表2 重合药物在3 个目录收录的剂型差异比较

由此可见，除氟奋乃静、氟哌啶醇、氯氮平、利培酮、阿米替林在3 个目录中收录的剂型相同，其他药物虽然剂型总体相同，但仍有细微不同，国家基本药物目录和WHO 基本药物清单均是剂型总称，而医保目录则细分为口服常释剂型、缓释控释剂型等，因此医保目录收录的剂型远比其他两个目录多。而除了WHO 基本药物目录中氯丙嗪比国家基本药物目录多了个口服液和碳酸锂剂型相同，其他药物都是国家基本药物目录收录的剂型比WHO 基本药物清单多。

2.3 3 个目录中收录重合的精神障碍药物规格比较

因为医保目录中收录的精神障碍药物不含有规格，所以只比较重合的11 种精神障碍药物在2018 版国家基本药物目录、2021 版WHO 基本药物清单中的规格。除了氟奋乃静的规格为25 mg/ml 注射液外，其他10 种药都是部分规格相同或完全不同，具体规格见表3。由表可以很明显地看出，由于收录的剂型多，2018 版国家基本药物目录收录精神障碍药物的规格也远比2021 版WHO 基本药物清单多。

表3 重合药物在国家基本药物目录和WHO 基本药物清单收录的规格差异比较

2.4 3 个目录中收录精神障碍药物的不同标示比较

对比2018 版国家基本药物目录、2021 版WHO基本药物清单和2021 版医保目录中药物的其他标示，也有很大不同。首先在2018 版国家基本药物目录中会在某些药后备注“△”，表示这些药品应在拥有相应处方资格的医师或在专科医师督导下应用，而且需要进一步加强测控和评价。

与国家基本药物目录相似，WHO 基本药物清单也有富含复杂意义的标志，明确要求全部药品需依照指南用于疾病治疗。个别药品添加了特殊标注，包括疾病、“[c]”及“a”等，由此来区分对药品适应证的特殊要求，具有相似临床效果的同类药品和特殊用药，或可专门标注一些儿童药品。此外，2021 版WHO 基本药物清单与之前的药物清单有一个很大的不同，不仅会在某些药物下面加替代疗法，而且对于治疗替代药物未明确的药物也会作出说明，例如在氯丙嗪、氟奋乃静、氟哌啶醇下面加了一行字：治疗替代药物有待审查（2023 年），由此可以看出WHO 基本药物清单的严谨之处。

而医保目录因与国家基本药物目录和WHO 基本药物清单的性质不同，是用于医保报销，缓解看病贵现象，减轻患者看病负担的一项文件。因此虽然某些精神障碍药物也有“★”这样的特殊符号，但表示的是不同剂型同一品种。此外，还分甲乙药，对药物的报销范围和报销比例及临床使用情况有很详细的区分。

从3 个目录中的不同标示可明显区分出3 个目录的特点，国家基本药物目录收录的多为临床用药，因此标示也只是告知需在医师指导下使用。而医保目录的标示与医保报销息息相关，收录的药物层层分类。最后，WHO 基本药物目录在国家基本药物目录上进一步完善，标示更多更复杂，值得学习的是其标明了儿童用药，而且还会补充替代疗法。

3 讨论

3.1 与WHO-EML（2019）相比WHO-EML（2021）新增精神障碍药物情况

WHO 基本药物清单严格规定了每两年更新一次，与WHO-EML（2019）相比，WHO-EML（2021）新增了3 种药物帕利哌酮、安非他酮和伐尼克兰。除了帕利哌酮是3 个目录中的共有药物，安非他酮和伐尼克兰均是WHO-EML（2021）独有的。

帕利哌酮是利培酮的活性代谢产物，结构为9-羟利培酮，临床上一般用于治疗精神分裂症。有研究表明，帕利哌酮在改善阴性症状、阳性症状、认知功能损伤方面具有独特优势，可降低疾病复发率[8]。

盐酸安非他酮属于氨基酮类化合物，是一种新型抗抑郁药物，主要药理作用机制为抑制多巴胺及去甲肾上腺素的再摄取，从而发挥抗抑郁作用[9]。因其药理作用机制与其他种类抗抑郁药明显不同，所以临床使用时可发挥独特的作用。由于盐酸安非他酮较少诱发躁狂，可能更适合于双相抑郁的治疗，与其他机制抗抑郁药的合用也显示出对难治性抑郁的疗效有增强作用，盐酸安非他酮的不良反应相对较轻，往往是非恶性的[10]。

伐尼克兰一般适用于成人戒烟，大众观念看来并不属于治疗精神障碍药物。但由调查可知，精神分裂症患者具有较高的吸烟比例，其原因可能是吸烟可通过增加多巴胺来改善分裂症的偏执症状，补偿疾病相关的神经生物学缺陷；且尼古丁和多环芳香族化合物可加速抗精神病药物的代谢，降低其血药浓度，减轻抗精神病药的不良反应[11]。有研究提示，伐尼克兰并不会增加精神分裂症吸烟者的精神事件发生率[12]。

因此，WHO 基本药物清单的更新频率之快，范围之广，这是其他目录所不能比拟的。例如，之前在WHO 基本药物清单中没有收录，但已广泛应用于临床的帕利哌酮，会通过查漏补缺迅速补充。而对于像盐酸安非他酮这种新型的抗抑郁药物在评估了临床使用效率后也会及时收录，甚至连伐尼克兰一般被当作戒烟治疗的药物，也会因为研究发现能增加戒断率和戒断时间，但并不会使精神分裂症患者的精神事件发生率提高，从而被列入最新版WHO 基本药物清单。

3.2 2018 版国家基本药物目录和2021 版WHO 基本药物清单收录精神障碍药物比较

对比2021 版WHO 基本药物清单，会发现2018版国家基本药物目录并没有收录卡马西平、丙戊酸钠、美沙酮。卡马西平在临床一直被当作癫痫发作的治疗药物，但也可以作为抗躁狂药，目前在精神科的使用越来越多。研究表明，卡马西平适用于抗抑郁药无效的抑郁，以人格解体为特征的非典型性抑郁症，表现为双相抑郁、焦虑和抑郁混合状态[13]。此外，卡马西平的药物相互作用的益处显著，可与氟哌啶醇联合用于治疗伴有精神症状的躁狂症。同样，丙戊酸钠虽然是新一代抗癫痫药物，但也是非典型抗精神病药，因其可以很好地稳定情绪，目前作为心境稳定剂在临床中广泛应用[14]。相关研究证实，用丙戊酸钠治疗急性狂躁、情感障碍、躁狂症或抑郁症等疾病，不仅可有效地控制患者的临床症状，还可稳定其情绪，并可预防其病情复发[15]。美沙酮在临床上一般用于镇痛，对创伤、手术、肿瘤引起的严重疼痛效果显著，可以替代阿片类药物的作用，且安全性和成瘾性明显低于阿片类药物，因此作为阿片类依赖的戒断治疗在临床起了很大作用。另外有研究显示，用美沙酮维持治疗时，在改善心理和精神障碍方面较强制的戒毒方式有较好效果，也不会进一步引发或加重抑郁和焦虑的发生[16]。由于美沙酮属于窄窗高变异药品，建议采用个体化给药，但目前国内药物基因组学、代谢分析等精准镇痛手段不成熟，因此国内尚未批准美沙酮的注射剂型用于术后镇痛[17]。虽然美沙酮在治疗精神疾病方面有不同于其他药物的独特优势，但由于其具有成瘾性，导致美沙酮并没有在我国广泛应用，因此我国并未将其纳入国家基本药物目录。

WHO 基本药物清单收录的精神障碍药物非常全面，并不会因为像卡马西平、丙戊酸钠、美沙酮这种一般不认为是治疗精神疾病的药物而忽略，相反就算只是辅助因素缓解了心理问题和情感障碍，WHO 也会因临床使用趋势而将其收录进基本药物清单。但从美沙酮的收录情况来看，由于管理水平和技术水平的差异，我国对一些疗效好的精神障碍药并不能及时收录。

虽然国家基本药物目录和WHO 基本药物清单相比，仍有许多地方需改进和完善。但从收录的精神障碍药物的数目来看，2018 版国家基本药物目录收录精神障碍药物总数为2021 版WHO 基本药物清单收录精神障碍药物的1.94 倍，而且2018 版国家基本药物收录精神障碍药物数量较2012 版国家基本药物目录增幅较高，增加了10 种药物，增幅69.7%，这充分显示出我国对精神障碍药物和精神疾病领域的关注和重视，相信在下一版的国家基本药物目录中收录的精神障碍药物会更完善全面。

3.3 医保目录与其他两个目录收录精神障碍药物的大体情况比较

医保目录收录的精神障碍药物数量繁多、分类多而细。虽然国家基本药物目录和WHO 基本药物清单中的精神障碍药物基本收录到了医保目录中，但仍有一大部分药物不重合。3 个目录中重合药物仅有11 种，而医保目录一共98 种，重合率仅11.2%，表明医保目录收录的精神障碍药物明显多于其他两版目录。但根据国外的经验和有关专家的调研情况看，医保目录中收录的基本药物只需一小部分就能满足80%的临床用药[18]。因此精简医保目录中过多的药物势在必行。

我国的医保目录没有药品规格标示，药物剂型也较多。药品规格和剂型均是药物的重要组成部分，两者作用不容忽视。药物的使用取决于正确的剂型、剂量和使用方法。我国药品种类繁多，市场上同种剂型的药品有不同的规格。因此，将药品规格补充进入药品目录，可以解决市场上药品规格的无序状态，确保患者用药安全。另一方面，我国医保目录改革的关键问题是药物剂型较多，一种药品的几乎所有剂型均被列入医保目录，例如片剂，细分成口服崩解剂、口服液体剂、口服常释剂型等，过于繁杂的剂型分类可能会造成药品市场的混乱。

4 对我国基本药物目录和医保目录收录精神障碍药物的建议

4.1 学习WHO 基本药物清单的更新程序

从1977 年起，WHO 基本药物清单已更新十几次，相反国家基本药物目录和医保目录仅更新几次。同时WHO 基本药物清单收录的精神障碍药物远比其他两个目录全面且应用广泛，究其原因WHO 基本药物清单的更新程序比另外两个目录更规范、更有规律，可学习其遴选原则。从申请人的角度，任何人都可以通过在WHO 网站上下载申请表来申请添加或删除清单中的药物。另外，所申请的药品不仅要在全球范围通用，对其生产还要有严格的规定。它要求供应有保证，必须有多途径的供应商，所有关于药物疗效、安全性、成本和成本-效益的信息均必须附在申请中。最后，会有专家将进行公开透明的评估和确定申请。像WHO 基本药物清单这样的更新程序可以很有效率地收录到安全有效、新型的治疗精神障碍药物如盐酸安非他酮等，明显节省了人力物力和时间，也可以让患者更快接触到疗效好的新型精神障碍药物。

所以，我国两大目录可以以此为参考，以目录的修订时间为期，广泛收集增删药物的申请表，提高社会公众的参与度，在大量的申请表中提取出现率高的药物，并对这些药物进一步考评，评估其收录或删减的合理性。通过借鉴WHO 基本药物清单的更新程序，完善我国两大目录的更新机制，从而能够快速更新疗效更好、更能满足公众临床需求的精神障碍药物。

4.2 改进国家基本药品目录的修订时间

原卫生部等9部门公布的《国家基本药物目录管理办法（暂行）》明确指出，国家基本药物目录在保持数量相对稳定的基础上，实行动态管理，原则上每3 年调整一次[19]。但2018 版国家基本药品目录的上一版已是6 年前，下一版国家基本药品目录的出版仍处于静止状态，并没有依据规定做到每3 年调整一次，而医保目录和WHO 基本药物清单十分规范地坚持每两年修订一次。将修订周期真正确定在每3 年一次，目录的快速修订问世，有助于精神病患者能够选择最新，疗效最好，价格最实惠，临床应用最广泛的药物。

4.3 参考WHO 基本药物清单的遴选原则和精简医保目录中的精神障碍药物

在国家基本药物目录和医保目录遴选原则的基础上，参考WHO 基本药物清单中的遴选标准，即引入循证医学方法，遴选原则专注于药物的成本-效果，比较同类药物的安全性、有效性和经济性[20]。同时记录每种药品遴选的依据，以及删减、增加进目录的原因，不仅要提升遴选药品过程的透明度，将其公之于众，也要保证选择的精神障碍药物是科学的，且能与世界接轨。

由3.3 可知，医保目录中收录的精神障碍药物远比国家基本药物目录和WHO 基本药物清单多，而实际临床使用、患者所需的药物远没有这么多。太多太杂的药物会造成市场和医师选择混乱。因此可以药物的作用机制相同为前提，逐一排查出疗效较佳的诊疗措施，选择出具有最佳疗效、安全性和成本-效益的药物，从而精简药物，删除那些作用机制相同但疗效不优的药物。