程序性死亡受体-1抑制剂联合安罗替尼二线疗法治疗晚期食管鳞癌的临床疗效及安全性

孙 魏, 戴 虹

(南京中医药大学附属医院/江苏省中医院 肿瘤科, 江苏 南京, 210029)

食管癌位居中国恶性肿瘤发病率第6位,致死率第4位。食管癌难以早期发现,大多数患者确诊时已属中晚期,预后较差, 5年生存率不超过30%[1]。晚期食管癌患者治疗常以化疗为主,但疗效非常有限。近年来,免疫治疗和抗血管靶向治疗为晚期食管癌患者提供了新的治疗选择。程序性死亡受体-1(PD-1)抑制剂可通过阻断程序性死亡受体-1/程序性死亡受体配体-1(PD-1/PD-L1)信号通路消除免疫抑制,从而增强效应T细胞的抗肿瘤能力。多项国内外临床研究[2-6]已明确证实免疫治疗可使晚期食管癌患者显著获益。抗血管生成药物可诱导肿瘤血管正常化,改善肿瘤的免疫微环境,从而发挥抗肿瘤作用[7]。

抗PD-1免疫治疗与抗肿瘤血管生成治疗联合可能使抗肿瘤作用产生协同效应。研究[8]证实,抗血管靶向治疗联合免疫治疗在晚期食管癌中具有良好的疗效。安罗替尼是中国自主研发的一种多靶点小分子酪氨酸激酶抑制剂,其可通过抑制血管内皮因子发挥抗肿瘤作用。中国临床肿瘤学会(CSCO)指南[9-10]推荐安罗替尼单药可用于二线治疗晚期食管鳞癌, PD-1抑制剂联合安罗替尼在宫颈癌、胆管癌等二线治疗中的疗效已有临床研究证实。然而, PD-1抑制剂联合安罗替尼在晚期食管鳞癌中的疗效研究鲜有报道。本研究回顾性分析PD-1抑制剂联合安罗替尼二线治疗晚期食管鳞癌的疗效及不良反应,现将结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2021年1月—2022年6月江苏省中医院一线含铂方案失败的晚期食管鳞癌患者73例为研究对象,按照纳入及排除标准排除5例,排除原因主要包括患者失访、患者个人原因放弃治疗,最终入组68例患者。纳入标准: ① 年龄≥18岁者; ② 组织病理学确诊的食管鳞癌患者; ③ 临床TNM分期(cTNM分期)为IVB期者; ④ 一线行紫杉类/氟尿嘧啶类联合铂类方案化疗后进展者; ⑤ 参照实体瘤疗效评定标准RECIST 1.1, 至少有1个可测量病灶; ⑥ 东部肿瘤协作组(ECOG)体力状况评分≤2分者,预计生存期超过3个月; ⑦ 心、肝、肾等重要脏器功能正常者。排除标准: ① 合并其他恶性肿瘤者; ② 有抗血管生成药物用药史者; ③ 有重要器官功能不全者; ④ 有消化道溃疡、穿孔或梗阻史者; ⑤ 有间质性肺炎病史者; ⑥ 高血压未控制者。

1.2 治疗方法

68例晚期食管鳞癌患者采用PD-1抑制剂免疫治疗联合安罗替尼靶向治疗。68例患者中, 32例行PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗免疫治疗, 20例行信迪利单抗免疫治疗, 16例行特瑞普利单抗免疫治疗。所有PD-1抑制剂用药时间均为第1天静脉滴注,用药剂量分别为卡瑞利珠单抗200 mg、信迪利单抗200 mg、特瑞普利单抗240 mg。68例患者均口服安罗替尼12 mg, 1次/d, 连服2周,停药1周; 当出现3级及以下不良反应时,对症治疗不能缓解者可减量安罗替尼至10 mg; 若发生4级及以上不良反应,则停用安罗替尼。PD-1抑制剂联合安罗替尼用药以3周为1个治疗周期,治疗直至出现疾病进展或不耐受治疗或患者死亡。

1.3 疗效观察及评价

治疗前,所有患者完成基线增强CT检查; 治疗开始后前3个月,每隔2个治疗周期复查增强CT评估疗效; 治疗3个月后,每隔2～4个治疗周期复查增强CT评估疗效[11]。根据实体瘤疗效评定标准RECIST 1.1, 疗效评估分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、病变稳定(SD)和病变进展(PD)。客观缓解率(ORR)=(CR+PR)/总例数×100%,疾病控制率(DCR)= (CR+PR+SD)/总例数×100%。无进展生存期(PFS)为首次行PD-1抑制剂免疫治疗联合安罗替尼靶向治疗至疾病进展、患者死亡或失访的时间。总生存期(OS)为开始行PD-1抑制剂免疫治疗联合安罗替尼靶向治疗直至任何原因所致死亡的时间。末次随访时间为2022年12月31日。

1.4 不良反应

治疗前完善血常规、生化、凝血功能、肿瘤指标及心电图等检查; 治疗过程中,每周期复查上述检查指标。根据常见不良事件评价标准5.0版(CTCAE 5.0)进行不良反应评估,共分为1～5级。

1.5 统计学分析

采用SPSS 26.0软件进行数据分析,计量资料以频数、百分数表示,采用卡方检验或Fisher精确检验进行统计分析。应用Kaplan-Meier法绘制生存曲线,并行Log-rank检验比较各组生存曲线。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 患者一般资料

一线含铂化疗失败的68例晚期食管鳞癌患者中,男54例(79.4%), 女14例(20.6%), 年龄52～84岁,中位年龄65岁; 分化程度为高分化7例(10.3%), 中分化25例(36.8%), 低分化/未分化36例(52.9%); 转移部位为淋巴结转移57例(83.8%), 肺转移22例(32.4%), 肝转移9例(13.2%), 骨转移10例(14.7%); ECOG评分为0～1分58例(85.3%), 2分10例(14.7%); 既往治疗为根治性手术34例(50.0%), 放射治疗29例(42.6%)。

2.2 近期疗效

68例晚期食管鳞癌患者治疗后总体ORR为26.5%, DCR为85.3%; 卡瑞利珠单抗组、信迪利单抗组、特瑞普利单抗组的ORR、DCR比较,差异均无统计学意义(P>0.999、P=0.753)。见表1。

表1 PD-1抑制剂联合安罗替尼二线治疗晚期食管鳞癌的近期疗效比较[n(%)]

2.3 生存分析

PD-1抑制剂联合安罗替尼二线治疗含铂方案化疗失败的68例晚期食管鳞癌患者,生存分析后中位PFS为7.5个月(95%CI为6.6～8.4),中位OS尚未达到; 卡瑞利珠单抗组、信迪利单抗组、特瑞普利单抗组的中位PFS分别为8.0个月(95%CI为7.1～8.9)、7.0个月(95%CI为5.5～8.5)、7.0个月(95%CI为4.1～9.9), 3组差异无统计学意义(P=0.520)。见图1。

A: 68例患者总体无进展生存期情况; B: 3组患者无进展生存期情况。图1 PD-1抑制剂联合安罗替尼二线治疗晚期食管鳞癌患者的生存曲线

2.4 不良反应

68例患者均未出现治疗直接相关死亡,不良反应主要为1～2级,包括乏力35例(51.5%)、高血压30例(44.1%)、甲状腺功能减退28例(41.2%)、骨髓抑制24例(35.3%)、手足综合征21例(30.9%)、皮疹19例(27.9%)、恶心/呕吐17例(25.0%)、蛋白尿15例(22.1%)、腹泻12例(17.6%)、肝功能异常8例(11.8%)、间质性肺炎5例(7.4%)。10例(14.7%)患者发生3级不良反应,包括高血压2例(3.0%)、甲状腺功能减退1例(1.5%)、骨髓抑制2例(3.0%)、手足综合征2例(3.0%)、皮疹1例(1.5%)、恶心/呕吐1例(1.5%)、肝功能异常1例(1.5%)。未发生4级及以上不良反应。不良反应对症治疗后均能缓解,未出现不良反应导致的停药。见表2。

表2 PD-1抑制剂联合安罗替尼二线治疗晚期食管鳞癌的不良反应[n(%)]

3 讨 论

晚期食管鳞癌患者一线化疗失败后, HUANG J等[12]在ALTER-1102临床试验中探讨了二线及之后安罗替尼单药治疗,对比安慰剂组,中位PFS显著延长,达到3.0个月, ORR和DCR分别为7.3%和64.0%。关于安罗替尼联合化疗治疗一线化疗失败的晚期食管鳞癌,孙魏等[13]回顾性分析安罗替尼联合替吉奥二线治疗晚期食管鳞癌的疗效及安全性,中位PFS为4.5个月, ORR和DCR分别为23.1%和69.2%。已有多项国内外临床试验研究了PD-1抑制剂在二线及之后治疗晚期食管鳞癌的疗效和安全性。在ESCORT临床试验[14]中,一线化疗失败晚期食管鳞癌患者接受卡瑞利珠单抗治疗的中位PFS为1.9个月(95%CI为1.9～2.4), 中位OS为8.3个月,相比化疗组死亡风险降低29%。相关研究[15]中,替雷利珠单抗对比化疗,中位PFS为1.6个月(95%CI为1.4～2.7), 中位OS显著延长至8.6个月,死亡风险降低30%。研究[16]表明,对于PD-L1 CPS≥10中国亚组患者,帕博利珠单抗治疗组的中位PFS为1.8个月(95%CI为1.7～2.9), 中位 OS 达到 12.0 个月,相比对照组死亡风险降低66%。另一研究[17]中,纳武利尤单抗对比化疗,中位PFS为1.7个月(95%CI为1.5～2.7), 中位OS显著延长至10.9个月,降低死亡风险21%。在一线化疗后进展的晚期食管鳞癌患者中采用PD-1抑制剂联合安罗替尼作为二线治疗方案,目前尚无随机对照临床研究。葛青青等[18]回顾性分析了PD-1抑制剂联合安罗替尼二线及以上治疗晚期食管鳞癌患者的疗效,结果显示中位PFS为7.1个月, ORR和DCR分别为14.3%和69.8%。

本研究是一项单中心单臂回顾性研究,分析了一线含铂方案化疗进展后的晚期食管鳞癌患者PD-1抑制剂联合安罗替尼二线治疗的疗效和安全性。结果显示, ORR为26.5%, DCR为85.3%, 中位PFS为7.5个月(95%CI为6.6～8.4), 中位OS因随访时间不够尚未达到。本研究PD-1抑制剂与安罗替尼联合治疗相比ALTER-1102研究中安罗替尼单药治疗晚期食管鳞癌的疗效,中位PFS延长了4.5个月(7.5个月对比3.0个月), ORR(26.5%对比7.3%)和DCR(85.3%对比64.0%)也都显著提高。本研究相比ESCORT、RATIONALE-302、KEYNOTE-181及ATTRACTION-03等研究,中位PFS显著延长,提示免疫治疗联合抗血管小分子酪氨酸激酶抑制剂有显著协同作用。本研究对比葛青青等[18]研究,中位PFS(7.5个月对比7.1个月)、ORR(26.5%对比14.3%)以及DCR(85.3%对比69.8%)都有显著提高,可能因为本研究中的所有患者均采用二线治疗,而葛青青等研究中有43%的患者为二线后治疗。本研究中, 3种PD-1抑制剂在联合安罗替尼治疗晚期食管鳞癌时,卡瑞利珠单抗组、信迪利单抗组、特瑞普利单抗组的中位PFS分别为8.0个月(95%CI为7.1～8.9)、7.0个月(95%CI为5.5～8.5)、7.0个月(95%CI为4.1～9.9), 3种PD-1抑制剂治疗的疗效差别不大。

本研究中, PD-1抑制剂免疫治疗联合安罗替尼靶向治疗的安全性可控,主要为1～2级治疗相关的不良反应, 3级不良反应发生率低(14.7%), 未发生4级以上不良反应,所有不良反应经对症治疗后均能缓解,无患者因不良反应停药。

综上所述, PD-1抑制剂联合安罗替尼二线治疗晚期食管癌的中位PFS为7.5个月, ORR为26.5%, DCR为85.3%, 疗效显著,可作为晚期食管癌一线化疗失败的一种治疗选择。