来那度胺联合硼替佐米和地塞米松治疗多发性骨髓瘤的疗效及对MMP-13和NF-κBp65的影响

林海良

多发性骨髓瘤是一种较罕见的血液系统肿瘤,其起源于骨髓中的浆细胞,异常的浆细胞会不断地增殖并聚集在骨髓中形成骨髓瘤,干扰正常的骨髓功能,导致贫血、骨质疏松、骨折等一系列严重并发症。在多发性骨髓瘤一线治疗中选择合适的药物和治疗方案可明显提高疗效,延缓疾病复发和进展时间,延长患者生存期[1-2]。地塞米松是临床常用的化疗药物,常与其他药物联合使用。随着蛋白酶体抑制剂(如硼替佐米)和免疫调节剂(如来那度胺)等的应用,多发性骨髓瘤患者的治疗效果得到了明显改善,这为多发性骨髓瘤患者提供了更好的治疗选择[3-4]。尽管多发性骨髓瘤治疗取得了最新进展,但该病至今仍无法治愈。现观察来那度胺联合硼替佐米和地塞米松治疗多发性骨髓瘤的疗效及对基质金属蛋白酶-13(MMP-13)和核转录因子κB(NF-κB)p65的影响,报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2020年1月—2022年12月晋江市医院收治的多发性骨髓瘤患者120例为研究对象,按照随机数字表法分为二联组(n=60)和三联组(n=60)。二联组中男32例,女28例;年龄48～64(57.29±6.42)岁;病程2.1～3.9(2.62±1.47)年。三联组中男31例,女29例;年龄47～65(58.36±7.38)岁;病程2.6～4.2(2.71±1.53)年。2组临床资料比较,差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。本研究获得晋江市医院伦理委员会审核批准,患者及其家属均知情同意并签署知情同意书。

1.2 病例选择标准 纳入标准：(1)经病理活检确诊为多发性骨髓瘤;(2)认知功能正常,无交流障碍,配合度高。排除标准：(1)合并肾功能不全者;(2)由于其他原因退出研究者。

1.3 治疗方法 二联组予以注射用硼替佐米(齐鲁制药有限公司生产)和地塞米松片(浙江仙琚制药股份有限公司生产)：注射用硼替佐米1.3 mg/m2,每周注射2次,连续注射2周(在第1、4、8、11天注射)后停药10 d(即从第12～21天),以3周为1个疗程,2次给药至少间隔72 h;地塞米松片20 mg/d口服,以28 d为1个疗程。三联组在二联组基础上予以来那度胺胶囊(正大天晴药业集团南京顺欣制药有限公司生产)25 mg/次口服,1次/d,以3周为1个疗程。2组患者均治疗2个疗程。

1.4 观察指标与方法 (1)白介素-17(IL-17)、MMP-13以及NF-κBp65：分别于治疗前、治疗2个疗程后取患者血液样本,使用离心机处理后取上层清液,采用酶联免疫吸附法测定以上指标。(2)T淋巴细胞亚群：分别于治疗前、治疗2个疗程后取患者血液样本,使用流式细胞仪测定CD4+、CD3+、CD4+、CD8+,并计算CD4+/CD8+。(3)肾功能指标：分别于治疗前、治疗2个疗程后取患者血液样本,使用离心机处理后取上层清液,采用酶法测定血肌酐(SCr)水平;采用靛酚蓝比色法检测血尿素氮(BUN)水平。(4)不良反应：统计2组患者治疗期间中性粒细胞减少、血小板减少、周围神经病变、腹泻以及便秘等不良反应发生率。

1.5 疗效判定标准 参考国际肿瘤工作组制定的疗效评定标准[5]评价,包括完全缓解、很好的部分缓解、部分缓解、病情稳定以及病情进展。总有效率=(完全缓解+很好的部分缓解+部分缓解)/总例数×100%。

2 结 果

2.1 临床疗效比较 三联组治疗总有效率高于二联组(93.33% vs.73.33%,χ2=8.641,P=0.003),见表1。

2.2 血清IL-17、MMP-13以及NF-κBp65水平比较 治疗前,2组血清IL-17、MMP-13以及NF-κBp65水平比较,差异无统计学意义(P>0.05);治疗2个疗程后,2组血清IL-17、MMP-13以及NF-κBp65水平低于治疗前,且三联组低于二联组(P<0.01),见表2。

2.3 T淋巴细胞亚群比较 治疗前,2组CD4+、CD3+、CD4+/CD8+比较,差异无统计学意义(P>0.05);治疗2个疗程后,2组CD4+、CD3+、CD4+/CD8+高于治疗前,且三联组高于二联组(P<0.05或P<0.01),见表3。

表1 二联组与三联组临床疗效比较 [例(%)]

表2 二联组与三联组治疗前后血清IL-17、MMP-13以及NF-κBp65水平比较

表3 二联组与三联组治疗前后T淋巴细胞亚群比较

2.4 肾功能指标比较 治疗前,2组SCr、BUN水平比较,差异无统计学意义(P>0.05);治疗2个疗程后,2组SCr、BUN水平低于治疗前,且三联组低于二联组(P<0.01),见表4。

表4 二联组与三联组治疗前后肾功能指标比较

2.5 不良反应比较 三联组不良反应总发生率低于二联组(10.00% vs.26.67%,χ2=5.566,P=0.018),见表5。

表5 二联组与三联组不良反应比较 [例(%)]

3 讨 论

多发性骨髓瘤是一种恶性肿瘤,会导致细胞异常增生。临床上,近2/3的多发性骨髓瘤患者会出现骨质破坏、高钙血症、病理性骨折等骨病症状,严重影响患者的预后和生存质量。多发性骨髓瘤是一种危害严重的疾病,患者需要及早诊断并选择合适的治疗方案来控制病情,以减轻机体损伤。临床治疗多发性骨髓瘤旨在控制病情、减轻症状、降低并发症发生风险,同时尽可能地延长患者的生存期。多发性骨髓瘤患者及早进行一线治疗至关重要,可及早控制病情,缓解症状,同时也可减少不良转归风险和提高生存率[6-7]。随着新药的不断推出,多发性骨髓瘤的治疗方案也在不断更新,因此选择科学有效的化疗方案至关重要。

硼替佐米为蛋白酶体抑制剂,主要通过抑制细胞内的蛋白酶体活性,从而阻止肿瘤细胞的生长和分裂。来那度胺为免疫调节剂,可以增强机体免疫系统对肿瘤细胞的识别和攻击能力,促进肿瘤细胞的凋亡和清除。硼替佐米和来那度胺联合应用可以针对肿瘤细胞的多个环节同时进行干预,从而达到较好的治疗效果[8-9]。有研究证实,来那度胺联合硼替佐米及地塞米松治疗的缓解率更高,可有效抑制疾病进展[10]。来那度胺联合硼替佐米及地塞米松是一种常用于治疗多发性骨髓瘤的联合化疗方案[11]。多项研究表明,来那度胺联合硼替佐米及地塞米松治疗多发性骨髓瘤的缓解率更高,有效抑制疾病进展,具有较好的临床疗效和安全性[12]。本研究数据显示,治疗后三联组治疗总有效率高于二联组,提示来那度胺联合硼替佐米和地塞米松治疗多发性骨髓瘤可提高疗效,这是因为三联组采用的治疗方案是针对多发性骨髓瘤细胞增殖和凋亡的双重治疗策略,可有效地抑制肿瘤细胞生长和扩散,提高患者的总生存期。此外,治疗2个疗程后,三联组血清IL-17、MMP-13以及NF-κBp65水平低于二联组,提示来那度胺联合硼替佐米和地塞米松治疗多发性骨髓瘤可降低血清IL-17、MMP-13以及NF-κBp65水平,延缓病情进展。MMP-13、IL-17以及NF-κBp65水平均与多发性骨髓瘤的发生密切相关。MMP-13是一种基质金属蛋白酶,其活性与骨破坏有关。在多发性骨髓瘤患者中,MMP-13表达水平升高,可导致骨骼系统病理性破坏。因此,MMP-13被认为是多发性骨髓瘤的重要标志物。IL-17是一种重要的炎性细胞因子,可加速炎性反应的发生。在多发性骨髓瘤患者中,IL-17水平升高,可以促进骨骼系统的破坏和肿瘤细胞的增殖。因此,IL-17也被认为是多发性骨髓瘤的重要参考指标。NF-κB在调节免疫反应、炎性反应以及细胞凋亡等方面发挥着重要作用。在多发性骨髓瘤患者中,NF-κB通常被过度激活,导致肿瘤细胞增殖、转移,增加耐药性。NF-κBp65是NF-κB家族中最重要的成员之一,可与其他转录因子或DNA结合,从而影响基因表达。在多发性骨髓瘤患者中,NF-κBp65的表达水平升高,促进白血病细胞的增殖和转移。因此,MMP-13、IL-17以及NF-κBp65水平可作为多发性骨髓瘤患者诊断和预后的重要参考因子之一。来那度胺联合硼替佐米和地塞米松治疗方案可有效降低炎性反应,抑制骨骼系统的破坏和肿瘤细胞的增殖,从而降低IL-17、MMP-13以及NF-κBp65水平,延缓病情进展。此外,治疗2个疗程后,三联组CD4+、CD3+、CD4+/CD8+高于二联组,表明来那度胺联合硼替佐米和地塞米松治疗多发性骨髓瘤可提高免疫功能。究其原因是来那度胺联合硼替佐米和地塞米松治疗方案可有效增强机体免疫功能,促进免疫细胞的成熟和活化,从而提高患者的免疫反应能力,增强免疫细胞的杀伤作用,从而对多发性骨髓瘤细胞产生更强的抑制作用。本研究结果还显示,治疗2个疗程后,三联组血清SCr、BUN水平低于二联组,提示来那度胺联合硼替佐米和地塞米松治疗多发性骨髓瘤可改善肾功能。SCr和BUN是评估肾功能的重要生化指标,SCr主要反映肾小球滤过率,BUN则主要反映肾小管对氮代谢产物的重吸收和分泌。在多发性骨髓瘤患者中,由于肿瘤本身和治疗药物的不良反应等因素,常会导致肾功能受损,表现为SCr和BUN等指标升高。来那度胺联合硼替佐米和地塞米松联合治疗可以降低血液中的M蛋白水平,减少肾小球滤过负荷,从而减轻肾脏负担,改善肾功能,降低SCr和BUN水平,从而减轻患者的肾功能损伤。本研究中三联组不良反应总发生率低于二联组,表明加用来那度胺,不会增加不良反应。

综上所述,来那度胺联合硼替佐米和地塞米松治疗多发性骨髓瘤的疗效确切,可有效降低血清IL-17、MMP-13以及NF-κBp65水平,延缓病情进展,提高免疫功能,改善肾功能,且安全性较高。

利益冲突：所有作者声明无利益冲突。