地西他滨联合不同剂量CAG方案在老年急性髓系白血病中的应用

田冬华,闫春艳,房金梅

(郑州大学附属郑州中心医院血液内科,郑州 450000)

急性髓系白血病(acute myeloid leukemia, AML)是一种造血祖细胞克隆性疾病,具有高度特异性,多发于老年人,发病率占80%以上,其临床症状常表现为贫血、代谢异常、感染、出血等,如不及时治疗会危及患者生命安全[1-2]。由于老年AML患者基础疾病较多,机体免疫功能下降,导致机体储备能力差及化疗耐受度低,从而造成患者治疗效果差,早期病死率较高[3-4]。因此,选择合适治疗方案对提高老年AML患者生存质量十分重要。目前临床多采用化疗等保守疗法,其中阿柔比星+阿糖胞苷+粒细胞集落刺激因子(CAG)方案为治疗老年AML常用方案,但由于老年患者机体功能及免疫功能低下,个体差异较大,导致CAG适用剂量存在一定差异[5]。肿瘤DNA甲基化是AML发生与发展的重要危险因素,有研究[6]表明,地西他滨能显著抑制肿瘤DNA甲基化,诱导肿瘤细胞凋亡。本研究对地西他滨联合不同剂量CAG方案治疗老年AML的短期效果进行评价,并分析其对患者免疫功能的影响,为临床治疗提供参考。

1 对象与方法

1.2 方法

1.2.1 治疗方法 A组给予地西他滨联合常规剂量CAG方案治疗。静脉滴注地西他滨[齐鲁制药(海南)有限公司,国药准字H20140051,规格:50 mg]每次15 mg,第2天开始给药,隔一天给药一次;治疗期间,静脉滴注阿柔比星(江苏联环药业股份有限公司,国药准字H10920037,规格:N/A)每次20 mg,每日1次;皮下注射盐酸阿糖胞苷(国药一心制药有限公司,国药准字H20055127,规格:100 mg)每次20 mg,每日2次;皮下注射重组人粒细胞集落刺激因子注射液[齐鲁制药有限公司,国药准字S19990050,规格:9.0×106IU(150 μg)/0.9 mL/支]每次150 μg,每日注射1次。B组给予地西他滨联合半剂量CAG方案治疗。地西他滨给药方法同A组,静脉滴注阿柔比星每次10 mg,每日1次;皮下注射盐酸阿糖胞苷每次10 mg,每日2次;皮下注射重组人粒细胞集落刺激因子注射液每次150 μg,每2天注射一次。治疗期间,当白细胞(WBC)计数>20×109L-1时,暂停粒细胞集落刺激因子治疗,若WBC计数≤20×109L-1时,则继续给药。均治疗2周。

1.2.2 观察指标 ①细胞免疫功能指标:观察2组患者治疗前后T淋巴细胞亚群(CD3+、CD4+、CD8+及CD4+/CD8+)水平,分别于治疗前后,取患者清晨空腹静脉血4 mL,采用流式细胞仪检测CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+值;正常值参考范围:CD3+(56%～86%)、CD4+(33%～58%)、CD8+(13%～39%)、CD4+/CD8+(0～1.42)。②临床疗效:观察2组患者治疗总有效率,根据《血液病诊断及疗效标准》[8],完全缓解(CR):外周血中性粒细胞计数>1.5×109L-1,血小板计数≥100×109L-1,男性血红蛋白水平>100 g·L-1,女性血红蛋白水平>90 g·L-1,WBC分类中未见白血病细胞,无髓外浸润,骨髓象显示,原始粒细胞Ⅰ型+Ⅱ型(原始单核细胞、幼稚单核细胞、原始淋巴细胞及幼稚淋巴细胞)≤5%,红细胞及巨噬细胞系列恢复正常,临床症状消失,生活基本恢复正常;部分缓解(PR):5%<原始粒细胞Ⅰ型+Ⅱ型<20%,患者临床症状、血常规有一项未符合以上标准;未缓解(NR):原始粒细胞Ⅰ型+Ⅱ型≥20%,患者临床症状、血常规均未符合以上标准。总有效率=(CR例数+PR例数)/总例数×100%。③不良反应:观察2组患者不良反应发生情况,包括发热、腹泻、肺部感染、血小板减少、恶心呕吐、肝功能异常。

2 结果

2.1 2组患者治疗前后细胞免疫功能指标比较 治疗前,2组患者CD3+、CD4+、CD8+及CD4+/CD8+水平比较,差异无统计学意义(P>0.05);治疗后,2组患者CD3+、CD4+、CD8+及CD4+/CD8+水平均低于治疗前,且B组高于A组,差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 2组患者治疗前后细胞免疫功能指标比较

表2 2组患者临床疗效比较[n=47,n(%)]

2.3 2组患者不良反应比较 B组患者发热、腹泻、肺部感染、血小板减少、恶心呕吐和肝功能异常发生率均低于A组,差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 2组患者不良反应比较[n=47,n(%)]

3 讨论

AML为常见成人急性白血病,其发病率及预后与年龄增长密切相关,目前AML治疗的进步已极大改善了年轻患者的预后,但对老年患者并无明显改善[9]。随着我国人口老龄化加剧,老年AML发病率呈上升趋势,由于老年患者器官功能衰退,并伴有其他慢性疾病,导致其对化疗药物常规剂量不耐受,治疗效果不佳且预后较差,老年患者3年生存率不足10%,对其生命安全造成严重威胁[10-11]。因此,选择合适治疗方案对提高老年AML患者健康水平和生活质量尤为重要。

目前临床治疗老年AML方法较多,包括减低强度化疗(地西他滨、小剂量阿糖胞苷等)、新药临床试验、最佳支持治疗等,但并无普遍适用的标准方案[12]。有研究[13-14]表明,AML患者发病后,体内大量增殖异常细胞会抑制正常细胞,进而影响患者免疫功能;同时表观遗传学改变可导致抑癌基因与癌基因异常表达,尤其是DNA的CpG岛启动子高甲基化,可引起细胞增殖失控,抑癌基因沉默,从而促进AML发生和进展。地西他滨作为一种去甲基化药物,可通过抑制DNA甲基转移酶,促进癌细胞凋亡,同时可减少患者耐药性,被广泛用于治疗老年AML[14-15]。由阿糖胞苷类组成的化疗方案如CAG在治疗AML患者时长期无病存活率为40%～60%,但由于老年患者耐药性差、骨髓抑制程度不足及免疫功能降低,应用常规剂量CAG方案,易造成血小板减少、继发性感染等严重毒副作用,导致患者早期病死率增加[16-17]。地西他滨联合CAG是治疗老年AML一种创新方案,联合使用时地西他滨可增强CAG中阿糖腺苷细胞毒作用,同时有研究[18]表明,地西他滨联合CAG方案治疗老年AML对细胞免疫功能起抑制作用。本研究结果显示,治疗后2组患者CD3+、CD4+、CD8+及CD4+/CD8+水平均低于治疗前,且B组T淋巴细胞亚群水平均高于A组,结果表明地西他滨联合不同剂量CAG均会造成老年AML患者免疫功能下降,与地西他滨联合常规剂量CAG相比,半剂量CAG可改善患者免疫功能。这可能是由于CAG剂量减少,降低了药物细胞毒性,从而减轻了免疫抑制程度。

李国辉等[19]研究指出,应用地西他滨联合半剂量CAG方案治疗老年AML,不良反应较小,疗效良好。本研究结果显示,B组总有效率高于A组,表明地西他滨联合半剂量CAG短期疗效明显;同时B组患者发热、腹泻、肺部感染、血小板减少、恶心呕吐、肝功能异常发生率均低于A组,说明地西他滨联合半剂量CAG可有效减少老年AML患者不良反应发生率。分析原因为老年患者通常免疫力低下,化疗耐受能力较差,应用常规剂量CAG可使患者出现严重毒副作用,而半剂量CAG可明显增加对肿瘤细胞杀伤力,毒副作用较轻,患者更易耐受,从而提高患者短期治疗效果[20]。

综上所述,地西他滨联合不同剂量CAG方案治疗老年AML,均会抑制患者免疫功能,与地西他滨联合常规剂量CAG相比,地西他滨联合半剂量CAG可减轻对老年AML患者免疫功能抑制作用,有效减少不良反应发生,短期临床疗效较好。但本研究尚存不足:首先,本研究纳入样本量较少,且为单中心样本,可能会导致研究结果出现偏差,未来应扩大样本量及纳入范围,进一步验证结果准确性;其次,随访时间较短,仅对地西他滨联合不同剂量CAG方案对老年AML的短期疗效进行了探讨,未来应延长随访时间以进一步研究长期疗效。