肝素联合硝苯地平对妊娠期高血压疾病的治疗效果研究

马琳仪 曹永亭

（天津市宝坻区人民医院产科，天津 301800）

妊娠期高血压疾病（HDP）是一组妊娠合并血压升高的疾病，是孕期妇女的常见疾病，已成为导致孕产妇死亡的主要疾病之一，其主要病理改变是全身小动脉血管痉挛造成各脏器系统灌注减少，进而造成靶器官损害[1]。临床症状主要为全身水肿、蛋白尿、高血压、恶心、呕吐、头痛等。正确合理的降压治疗都是控制病情、改善预后的关键措施[1]。

目前临床有多种降压药物用于HDP患者。二氢吡啶类钙通道阻滞剂的硝苯地平缓释片，能选择性抑制血管平滑肌收缩、扩张外周血管，达到降压目的。肝素作为临床常用抗凝药物，能抑制凝血因子活性、改善血液高凝状态。但相关研究表明[1]，单一使用硝苯地平降压治疗不仅存在疗效欠佳，且对不良母婴结局发生的风险无明显降低作用。另有研究显示[2]，HDP患者存在凝血因子缺失和异常的情况，其血液呈高凝状态，有出现弥散性血管内凝血（DIC）的严重并发症风险。并且血液高凝状态会导致血管内皮有损伤不利于血压控制，影响靶器官血流灌注。

因此，本研究主要探究硝苯地平联合肝素治疗妊娠期高血压的临床疗效与安全性，从而为临床治疗提供指导。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本研究获本院伦理审批，选取我院2020年8月—2022年8月收治的68例HDP患者作为研究对象。纳入标准：①据2020版HDP诊治指南标准[3]诊断的HDP患者；②孕期仅患有HDP，无其他妊娠相关疾病；③孕周期间为21～34 w；④良好的依从性及沟通能力；⑤患方知情该研究并签署同意书。排除标准：①需要终止妊娠的病重患者；②严重凝血功能障碍患者；③对肝素或硝苯地平过敏者；④精神异常和器官功能不全者。

随机将患者分为对照组和观察组，每组各34例。对照组由16例初产妇患者和18例经产妇患者组成，年龄区间为22～35岁，平均年龄（29.65±5.17）岁；孕周为22～33 w，平均孕周为（29.21±3.97）y。观察组由17例初产妇患者和17例经产妇患者组成，年龄区间为23～36岁，平均年龄（29.12±4.87）岁；孕周为21～31 w，平均孕周为（28.86±3.67） w。两组患者基础信息差异无统计学意义（P＞0.05）。

1.2 方法

1.2.1 对照组

对照组予以硝苯地平治疗：口服硝苯地平片（天津太平洋制药有限公司，规格 5 mg，国药准字 H12020305），一日3-4次，每次10 mg。

1.2.2 观察组

观察组予以硝苯地平+肝素治疗：给予对照组相同治疗后再皮下注射低分子肝素( 河北常山生化药物股份有限公司，规格 0.4 mlL：4100 IU，国药准字 H20063909，一日1次，每次4100 IU。

两组患者均连续用药1 w，治疗期间均密切监测母胎情况，若病情加重，出现子痫等情况时，予解痉、镇静等治疗，必要时终止妊娠；若出现严重皮下、黏膜和牙龈出血等，及时调整肝素用量。

1.3 观察指标

1.3.1 临床疗效

按照判定标准将临床症状无减轻、血压无下降、病情加重患者定义为无效，将临床症状缓解、血压有所下降定义为有效，将临床症状彻底消失、血压恢复并稳定在正常水平定义为显效，显效+有效即为总有效。

1.3.2 临床相关指标

治疗前后收缩压、舒张压、尿蛋白、血液高凝状态的改善情况，治疗前分别测3次收缩压和舒张压，取平均值，治疗1 w后第8 d每4 h分别测量收缩压和舒张压一次，各取平均值，两组治疗前后行24 h尿蛋白定量检测。

1.3.3 凝血指标

两组治疗前后分别采肘部静脉血测活化部分凝血活酶时间、 凝血酶原时间，血清纤维蛋白原。

1.3.4 不良妊娠结局

分析对比两组的不良妊娠结局，包括胎儿发育不良、早产、产后出血、产后高血压、胎盘早剥、子痫。

1.4 统计学方法

采用SPSS24.0统计学软件进行数据处理，临床疗效情况和不良妊娠结局为计数资料，用%表示，采取χ2检验；临床指标和血凝指标为计量资料，用± SD表示，采取t检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 硝苯地平联合肝素治疗提高临床疗效

观察组治疗的总有效率91.18%（31/34）高于对照组总有效率73.53%（24/34），差异有统计学意义（P＜0.05）。见表 1。

2.2 硝苯地平联合肝素降低血压、尿蛋白水平

治疗后两组收缩压、舒张压、24 h尿蛋白定量均降低，观察组较对照组更低，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表 2。

2.3 硝苯地平联合肝素治疗改善凝血指标

血清纤维蛋白原低于对照组，活化部分凝血活酶时间、凝血酶原时间长于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表1 两组临床疗效比较[n（%）]

表2 两组临床指标比较（±SD，n=34）

表2 两组临床指标比较（±SD，n=34）

组别 收缩压 (mmHg) 舒张压 (mmHg) 24 h尿蛋白 (mg)治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组 152.13±7.96 136.47±7.63 102.09±7.36 90.85±5.33 384±126 245±41观察组 151.62±8.07 127.75±8.51 103.14±6.97 81.25±5.27 379±117 173±33 t 0.262 4.449 0.604 7.468 0.170 7.977 P 0.793 0 0.546 0 0.865 0

表3 两组凝血指标比较（±SD，n=34）

表3 两组凝血指标比较（±SD，n=34）

组别 凝血酶原时间 (s) 活化部分凝血活酶时间 (s) 纤维蛋白原 (g·L-1)治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组 9.35±1.23 9.47±0.86 18.31±1.54 19.06±1.87 5.06±0.53 5.10±0.29观察组 9.54±1.02 13.21±0.78 17.96±1.65 31.19±1.52 5.24±0.74 3.16±0.41 t 0.693 13.761 0.904 29.350 1.153 22.525 P 0.488 0 0.366 0 0.249 0

2.4 硝苯地平联合肝素治疗改善不良结局

治疗后，观察组的新生儿及产妇出现胎儿发育不良、早产、产后出血等不良结局总发生率均低于对照组，差异均具有统计学意义（P＜0.05，表4）。

表4 两组不良妊娠结局比较[n（%）]

3 讨论

HDP是一组非常常见的妊娠相关疾病，严重影响母婴健康及妊娠结局。有研究表明[4]，HDP发病率仍逐年升高，并且有提早和加重的趋势。由于HDP的根本病因仍不明确，无法做到病因预防。随着产检手段的发展和意识的增强，力求做到对所有孕妇进行规范产检，一旦确诊，及时进行规范的、合理的治疗方能有效的改善母儿的结局。根据HDP临床分类和诊疗指南[5]，无论是何种类型，正确合理的降压治疗都是控制病情、改善预后的关键措施。

目前临床有多种降压药物用于HDP患者，作为二氢吡啶类钙通道阻滞剂的硝苯地平缓释片，能选择性抑制血管平滑肌收缩、扩张外周血管，达到降压目的。肝素作为临床常用抗凝药物，能抑制凝血因子活性、改善血液高凝状态，由于肝素对血小板几乎无影响，抗凝的同时尽可能避免用药后出血风险。但是，单一用药，多存在血压控制不理想和妊娠不良结局改善欠佳的情况[6]。

本研究结果显示，肝素联合硝苯地平治疗的观察组患者，妊娠高血压的降压治疗和症状缓解的总有效率明显高于对照组；两组患者治疗后收缩压和舒张压水平较都有降低，但观察组较对照组的降压效果更理想，能够使患者的血压水平降至正常区间，并稳定维持，而对照组患者血压则仅是接近正常水平；两组患者治疗后24 h尿蛋白定量分析显示观察组患者尿蛋白改善明显，能够将至正常水平；从不良妊娠结局发生情况来看，除产后出血两组各有1例外，观察组均无其余不良妊娠结局发生。本研究结果进一步表明：肝素联合硝苯地平治疗HDP患者能更有效控制血压并且改善妊娠结局。观察组患者的血液高凝状态较对照组改善明显。分析其原因为，单一使用降压药能降低HDP患者血压，但无法改善患者的病理性血液高凝状态，而硝苯地平联合肝素治疗，在降压的同时改善血液高凝状态。既往研究表明[7]，肝素通过降低血液粘稠度能够有效的缓解血管内皮的损伤，而HDP的发病机制与血管内皮损伤关系密切，联合应用两种药物，可以从两个不同角度控制改善血压，以达到一个更好的妊娠结局。综上所述，硝苯地平联合肝素治疗HDP患者疗效确切，可以通过在直接降血压治疗的基础上改善患者血的血液高凝状态而达到一个更理想的降压效果和满意的妊娠结局，同时肝素抗凝治疗并不会带来严重的产后出血风险，说明硝苯地平联合肝素的临床使用是有足够安全性的。因此，这一治疗方案对于HDP患者有较高的临床应用价值。