高血压门诊处方中代谢性药物相互作用分析

黄利平 李丽芳 张金凤

（1. 安阳市第五人民医院药剂科，河南 安阳 455000；2. 安阳市第五人民医院肝病消化科，河南 安阳455000）

高血压是一种起因复杂的常见慢性心脑血管疾病，临床表现为体循环动、静脉血压增高，其发病率高，且易诱发冠心病、脑出血等并发症，严重危害患者的生存时间与生活质量[1]。并且高血压多好发于老年群体，是危害老年人群生命安全的主要基础性疾病。目前多采用药物保守治疗[2]。

随着现代医药水平的不断提高，越来越多治疗高血压的药物被研发使用，以阿托伐他汀与辛伐他汀为代表的他汀类调脂剂是高血压患者的常用药物。临床常将2种及2种以上药物联合使用用以治疗，易造成患者机体药物代谢时出现相互干扰，出现不良反应，严重者甚至会产生毒副作用，影响治疗效果，增加患者的安全隐患[3]。在以氨氯地平与硝苯地平为CCB联合使用时，两者均需由CYP3A4酶进行代谢。CYP家族具有多态性，主导I相代谢酶生物转化反应，引起患者药物反应与药物动力学差异，CYP家族亚型较多，但主要代谢酶包括CYP3A4、CYP2C9、CYP2C19及CYP2D6[4]。

因此，本研究旨在探讨门诊高血压处方联合用药中代谢性药物相互作用情况，从而为药物的联合应用，提高质量效果提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

搜集安阳市第五人民医院门诊于2017年6月～2018年6月期间被诊断为高血压患者的处方12474张，采用回顾性分析法进行分析对常用抗高血压药物进行分析，临床上常用抗高血压药物包括钙通道阻滞剂（Calcium channel blockers，CCB）、血管紧张素II受体拮抗剂（Angiotensin II receptor antagonist，ARB）及β受体阻滞剂（βreceptor blocker，β-RB）。本院已经医院伦理委员会审批。

1.2 方法

1.2.1 高血压处方调查

以PASS临床药学管理系统为基础，调取门诊研究期间所有高血压处方，以联合用药为关键词，检索出2种及以上用药的处方。

1.2.2 CYP、抑制剂及诱导剂的处方情况

记录涉及细胞色素酶P450（Cytochrome P450，CYP）底物，包括CYP3A4、CYP3A18、CYP2C6及CYP2C19，抑制剂及诱导剂的处方情况。

1.2.3 联合用药时代谢性药物互相作用判定

以药物代谢酶学理论为依据，以CYP酶底物，抑制剂，诱导剂为标准，通过查询代谢酶学相关文献与资料中，判定联合用药时代谢性药物互相作用情况。

1.3 观察指标

（1）联合用药中代谢性药物总相互作用占比；（2）CYP3A4底物相关联用药物代谢性药物互相作用占比；（3）CYP2C9底物相关联用药物代谢性药物互相作用占比；（4）CYP2C19底物相关联用药物代谢性药物互相作用率；（5）CYP2D6底物相关联用药物代谢性药物互相作用率。

1.4 统计学处理

采用SPSS18.0统计学软件进行数据分析，计数资料用率表示，采用χ2检验，P＜0.05提示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 联合用药中代谢性药物总相互作用占比

与CYP3A4底物相关的处方共2408张（部分药方存在3种及以上药物联用，统计表中数值总计可能会大于实际处方数），占存在药物互相作用处方的77.20%；与CYP2C9底物相关的处方共337张，占存在药物互相作用处方的10.80%；与CYP2C19底物相关的处方共338张，占存在药物互相作用处方的10.83%；与CYP2D6底物相关的处方共115张，占存在药物互相作用处方的3.69%，见表1。

表1 联合用药中代谢性药物总相互作用占比

2.2 CYP3A4底物相关联用药物代谢性药物互相作用占比

CYP3A4底物与其他底物存在药物互相作用处方共2239张，代谢作用占比为92.98%；CYP3A4底物与抑制剂存在药物互相作用处方303张，代谢作用占比为12.58%；CYP3A4底物与诱导剂存在药物互相作用处方123张，代谢作用占比为5.11%，见表2。

表2 CYP3A4底物相关联用药物代谢性药物互相作用率

2.3 CYP2C9底物相关联用药物代谢性药物互相作用占比

CYP2C9底物与其他底物存在药物互相作用处方共99张，代谢作用占比为29.37%；CYP2C9底物与抑制剂存在药物互相作用处方249张，代谢作用占比为73.89%；CYP2C9底物与诱导剂存在药物互相作用处方10张，代谢作用占比为2.97%，见表3。

表3 CYP2C9底物相关联用药物代谢性药物互相作用占比

2.4 CYP2C19底物相关联用药物代谢性药物互相作用率

CYP2C19底物与其他底物存在药物互相作用处方共34张，代谢作用占比为29.57%；CYP2C19底物与抑制剂存在药物互相作用处方64张，代谢作用占比为55.65%；CYP2C19底物与诱导剂存在药物互相作用处方17张，代谢作用占比为14.78%，见表4。

表4 CYP2C19底物相关联用药物代谢性药物互相作用占比

2.5 CYP2D6底物相关联用药物代谢性药物互相作用率

CYP2D6底物与其他底物存在药物互相作用处方共199张，代谢作用占比为58.88%；CYP2D6底物与抑制剂存在药物互相作用处方149张，代谢作用占比为44.08%；CYP2D6底物与诱导剂存在药物互相作用处方13张，代谢作用占比为3.84%，表5。

表5 CYP2D6底物相关联用药物代谢性药物互相作用占比

3 讨论

以代谢学理论为基础，以涉及到的CYP底物、抑制剂及诱导剂为标准，对代谢性药物相互作用进行分析，能为临床上高血压患者的用药处方提供理论依据，降低患者用药安全隐患，减少不良反应的发生率[5]。CYP家族具有多态性，主导I相代谢酶生物转化反应，引起患者药物反应与药物动力学差异，CYP家族亚型较多，但主要代谢酶包括CYP3A4、CYP2C9、CYP2C19及CYP2D6[6]。本研究发现与CYP3A4酶代谢相关的底物、抑制剂及诱导剂占比最高，以阿托伐他汀与辛伐他汀为代表的他汀类调脂剂是高血压患者的常用药物，在以氨氯地平与硝苯地平为CCB联合使用时，两者均需由CYP3A4酶进行代谢，存在明显竞争抑制，CCB具有良好的降压效果，长期使用也不易产生耐药性，其对CYP3A4酶代谢竞争力优于他汀类调脂剂。

以胺碘酮与地尔硫䓬为代表的抑制剂，也需要由CYP3A4酶与CYP2C9酶进行代谢，地尔硫䓬为中度抑制剂，联合用药时可使与其相同代谢途径的药物浓度提升2～3倍，与他汀类调脂剂联合使用时，易出现肌肉疼痛无力；胺碘酮为强抑制剂在与他汀类调脂剂联合使用时，可能会导致横纹肌溶解的不良反应发生，严重者甚至会出现肾衰竭，危及患者性命；胺碘酮与CCB联合使用，需要严格控制CCB的使用量，当血液中CCB药物浓度过高时，可能会导致患者表现出低血压的不良反应。

以厄贝沙坦、奥美沙坦为代表的ARB，由CYP2C19酶进行代谢，ARB对高血压引发的冠心病、脑出血及脑中卒等并发症具有抑制效果，有效降低血压，保护患者心脑血管[6,7]。

以美托洛尔与比索洛尔为代表的β-RB，由CYP2D6酶进行代谢，β-RB类药物具有阻断心肌β1受体的功效，能有效减少心肌排血量，降低外周血管压力，抑制肾上腺素分泌，降低中枢神经活性，在与普罗帕酮等通过CYP2D6酶代谢的药物联用时，药效增强，但长期联用时，β-RB类药物血液含量提高2～4倍，增大不良反应发生风险。

综上所述，此次收集的门诊高血压处方药物联用例高达53.62%，具有代谢性药物相互作用的占联合用药的45%，存在一定的安全隐患。可通过建立风险管理机制，降低联合用药风险，降低患者用药安全隐患。