甲状腺微小乳头状癌746例颈淋巴结转移的危险因素分析

路剑飞，曹易凡，姜芳倩，李煊赫，孙思雨，孟盛雯，姚廷敬

作者单位：蚌埠医学院第一附属医院肿瘤外科，安徽 蚌埠233000

近年来，随着诊疗技术的不断进步及人民对健康体检的日益重视，甲状腺癌的检出率逐年攀升，业已成为头颈部肿瘤中最受关注的疾病之一。甲状腺癌一般来说有4种较为常见的病理分型，不同分型的治疗及预后也不尽相同。临床上最为常见的类型当属乳头状癌（thyroid papillary carcinoma，PTC）。我们将肿瘤最大径不超过1 cm的PTC界定为甲状腺微小乳头状癌（papillary thyroid microcarcinoma，PTMC），其发病率为PTC总发病率的50%左右［1］。甲状腺微小癌虽属恶性肿瘤，但因其恶性度不高、生存期较长、预后相对较好，素有“懒癌”之称。尽管如此，但其颈淋巴结转移问题仍不可忽视。局部复发与远处转移的风险在颈淋巴结转移的病人中大大增加，此类病人往往需要通过二次手术进行治疗。这不仅增加了病人负担，也加大了手术难度，极大地影响了病人的预后［2］。因此，如何最大程度地保证手术的彻底性与根治性、改善病人术后生活质量是临床医生需要考虑的问题。本次研究共纳入746例甲状腺微小癌病人作为研究对象进行分析，探讨甲状腺微小癌发生颈部区域转移性淋巴结的相关危险因素，从而在临床上为此类病人进行淋巴结清扫时提供参考，以期制定更为精准的治疗方案。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2020年9月至2021年9月首诊于蚌埠医学院第一附属医院肿瘤外科的甲状腺微小癌病人作为研究对象。病人纳入标准：（1）无甲状腺手术史；（2）病理学类型证实为甲状腺微小癌；（3）具有明确的甲状腺手术指征；（4）病历资料完整。排除标准：（1）非初次甲状腺手术；（2）合并全身其他部位恶性肿瘤；（3）甲状腺癌出现远处转移；（4）病理学类型为非甲状腺微小癌；（5）临床及病理资料缺失。经过筛选后共有746例病人纳入本次研究。所有病人或其近亲属均知情同意。本研究符合《世界医学协会赫尔辛基宣言》相关要求。

1.2 观察指标 观察指标包括：性别、年龄、肿瘤长径、肿瘤侧别、病灶数目、包膜侵犯情况、合并桥本甲状腺炎（Hashimoto thyroiditis，HT）等。

1.3 手术方式 所有病人均由同一治疗团队进行手术。行甲状腺病侧腺叶及峡部切除术429例（57.5%），行甲状腺病侧腺叶及峡部及对侧次全/近全切除术48例（6.4%），行甲状腺全部切除术269例（36.1%）。对所有病人中央区淋巴结均进行清扫，同时对术前颈部超声或CT提示有可疑淋巴结转移的病人进行侧颈区淋巴结清扫术，共清扫130例（17.4%）。中央区淋巴结的清扫范围主要包括以喉前、气管前和气管旁等淋巴结为主的Ⅵ区淋巴结，在解剖范围上以舌骨为上界、双侧颈总动脉为外界、胸骨柄上缘为下界。侧颈区淋巴结清扫范围则根据美国头颈外科学会定义的Level分区法分为Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ区。

1.4 统计学方法 应用SPSS 26.0软件对数据进行处理，分类资料通过例（%）来描述，使用χ2检验分析中央区及侧颈区淋巴结转移的危险因素，多因素分析使用二元logistic回归enter法分析。以P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料分析 在所有746例病人中，男性134例（18.0%），女性612例（82.0%）；年龄范围为19～76岁，年龄（45.7±11.3）岁，其中年龄＜55岁331例（44.4%），≥55岁415例（55.6%）；肿瘤长径范围为1.0～10.0 mm，肿瘤长径（5.09±2.15）mm，其中肿瘤长径≤5 mm者占432例（57.9%），＞5 mm者占314例（42.1%）；以2个病灶为界分为单灶和多灶，其中单病灶者457例（61.3%），多病灶者189例（25.3%）；肿瘤位于单侧腺叶（或峡部）者611例（81.9%），肿瘤位于双侧腺叶（包括峡部）者135例（18.1%）；肿瘤侵犯甲状腺包膜或腺叶者81例（10.9%），其中38例病人出现胸骨甲状肌、胸骨舌骨肌、二腹肌等颈前肌群的侵犯（5.1%）、24例病人喉返神经受到不同程度的侵犯（3.2%）、14例病人出现气管或气管的侵犯（1.9%）；227例（30.4%）术后病理提示伴有HT；72例（9.7%）伴有结节性甲状腺肿。在所有病人中，伴有中央区淋巴结转移者243例（32.6%），伴有侧颈区淋巴结转移者86例（11.5%），同时发生中央区和侧颈区淋巴结转移者75例（10.1%），仅发生侧颈区淋巴结转移而无中央区转移者11例（1.5%）。

2.2 PTMC病人发生中央区淋巴结转移的危险因素分析 746例PTMC病人全部行中央区淋巴结预防性或治疗性清扫，单因素分析发现，年龄＜55岁、男性、肿瘤长径＞5 mm、多病灶、双侧癌、侵犯包膜、合并HT与中央区淋巴结转移密切相关（均P＜0.05）。多因素分析发现，肿瘤长径＞5 mm、多病灶、双侧癌（均P＜0.05）是中央区淋巴结转移的独立危险因素。见表1，2。

表1 伴中央区淋巴结转移的甲状腺微小癌相关单因素分析/例（%）

表2 伴中央区淋巴结转移的甲状腺微小癌相关多因素分析

2.3 甲状腺微小癌病人发生侧颈区淋巴结转移的危险因素分析 746例甲状腺微小癌病人中，共有130例因术前颈部超声或CT报告可疑淋巴结转移而行颈侧区淋巴结的清扫，后经病理证实有86例发生Ⅱ～Ⅴ区的淋巴结转移。单因素分析发现，侧颈区淋巴结转移与男性、肿瘤长径＞5 mm、多病灶、侵犯包膜密切相关（均P＜0.05）；多因素分析发现肿瘤长径＞5 mm、侵犯包膜和多病灶（P＜0.05）是侧颈部淋巴结转移的独立危险因素。见表3，4。

表3 伴侧颈区淋巴结转移的甲状腺微小癌相关单因素分析/例（%）

表4 伴侧颈区淋巴结转移的甲状腺微小癌相关多因素分析

3 讨论

在甲状腺乳头状癌的进展过程中，出现颈部淋巴结转移常常被认为是伴随现象，同时也是此疾病的主要转移途径。临床上认为甲状腺乳头状癌的颈部淋巴结转移通常遵循着相对固定的转移模式，即“开始于肿瘤原发病灶、先转移到中央区淋巴结、后转移到侧颈区淋巴结、最后出现远处转移”［3］。而首先转移至侧颈区淋巴结的“跳跃性转移”则较为少见，本研究中发生跳跃性转移者仅发生11例。甲状腺微小癌的中央区与侧颈区淋巴结转移率有着较为明显的差异，既往研究发现在此类病人中，中央区淋巴结转移的发生率约为30.9%～33.7%，侧颈区淋巴结转移的发生率约为4.6%～5.6%［4-5］，在本研究中，中央区与侧颈区淋巴结转移率分别为32.6%与11.5%。

当前，国内外专家关于甲状腺微小癌治疗上的争议主要集中在对颈部淋巴结的手术方式上。对于甲状腺微小癌病人颈部淋巴结的处理，临床上有两个方面达成了共识，一是进行治疗性的中央区淋巴结清扫（central neck dissection，CND），二是不进行侧颈区淋巴结的预防性清扫。但是对于中央区淋巴结的预防性清扫，国内外学者意见尚存分歧。2015年美国甲状腺协会（ATA）指南推荐对非侵袭性的T1～T2期临床淋巴结阴性的病人只行甲状腺切除而无须行中央区淋巴结清扫［6］。我国共识则推荐在保障喉返神经及甲状旁腺安全的情况下对该类病人进行中央区淋巴结的预防性清扫［7］。还有学者提出对于侧颈区淋巴结转移的病人可考虑更积极的清扫策略［8］。因此，通过对甲状腺微小癌发生颈部淋巴结转移的可能性因素进行探索，有助于帮助我们为病人制定治疗方案时优化决策。

Hall等［9］的研究表明，相较于男性，甲状腺癌的检出率和发病率更易发生在女性病人中。一方面这可能与雌激素在该疾病的进展过程中发挥着某种作用有关，另一方面也可能与女性在围产期或其他时期要比男性进行更频繁的甲状腺筛查有关。但有研究表明，在淋巴结转移率方面，男性病人则表现出了更高的比例［10］。本研究中女性病人占比远高于男性，但结果却显示后者更易发生颈部淋巴结转移。多数研究认为肿瘤长径与甲状腺微小癌颈淋巴结转移有关，5 mm、7 mm是两个较为热门的分界节点［11-12］。Sheng等［13］的研究发现，长径＞5 mm的甲状腺微小癌出现中央区淋巴结转移的概率明显高于＜5 mm组。2016版我国专家共识指出，推荐对长径超过5 mm的甲状腺微小癌在术前行细针穿刺活检，但对于长径小于5 mm的腺内型甲状腺微小癌是否进行保守治疗目前仍有争议［7］。因此在本研究中，我们选择较为有意义的5 mm作为甲状腺微小癌肿瘤长径的分界点，结果显示＞5 mm的病人容易发生颈部淋巴结转移。既往研究大多以45岁作为切点，发现病人年龄低于45岁淋巴结较易转移至中央区［14］，我们根据第8版AJCC关于甲状腺癌分期做出的最新调整，将55岁作为研究的切点值进行分组，结果显示低于55岁的病人转移性淋巴结容易出现在中央区，这也与Song等［15］的研究结果相一致。甲状腺微小癌的病灶数也与淋巴结转移息息相关，多病灶病人往往表现出更强的侵袭性。Liu等［16］通过分析1 974例甲状腺微小癌病人的临床资料，发现具有多个病灶的甲状腺微小癌病人的转移性淋巴结易发生在中央区，Zheng等［17］的研究表明甲状腺微小癌中央区淋巴结转移的独立危险因素与多灶有关。本研究结果表明，多癌灶的病人不仅易发生中央区的淋巴结转移，同时淋巴结也容易转移至侧颈区域。甲状腺微小癌出现颈淋巴结转移也离不开年龄这一要素。双侧癌与包膜侵犯的病人在以往的研究中也被证实具有较高的淋巴结转移风险［18］，本研究结果亦印证此观点。这可能与甲状腺腺体自身富含淋巴管网有关，当肿瘤细胞不断浸润突破包膜后进入周围淋巴管，最终引起淋巴结转移。HT作为一种慢性免疫性甲状腺疾病，在临床上常常与甲状腺乳头状癌并存，二者在疾病中的相互作用尚有待进一步研究验证，但当甲状腺乳头状癌合并HT时可能影响到病人的治疗及预后［19］。对于HT是否与甲状腺微小癌的颈淋巴结转移有关，学术界意见不一。有学者指出，伴有HT的病人易发生淋巴结转移［20］，但也有学者认为二者缺乏相关性［21］。本研究结果显示，伴随HT的病人发生中央区淋巴结转移的风险较高。此外，胡晓萌等分析1 835例乳头状癌病人发现［22］，伴有中央区淋巴结阳性的甲状腺微小癌病人较易发生侧颈区的淋巴结转移，但本研究尚未得此结论。

综上所述，我们建议对于年龄＜55岁、男性、肿瘤长径＞5 mm、多病灶、双侧癌、侵犯包膜、合并HT的甲状腺微小癌病人，可开展常规的中央区淋巴结清扫术，对于男性、肿瘤长径＞5 mm、多病灶、侵犯包膜的这类病人，应紧密结合术前颈部淋巴结超声或CT等影像学资料，有针对地进行侧颈区淋巴结清扫术。在拟定手术方案时应积极、充分地评估上述危险因素。甲状腺微小癌的合理诊疗离不开临床科室、超声科、病理科等多学科的共同协作，要把周密的术前准备、细腻的术中操作与完善的术后随访紧密联系起来，从而真正做到甲状腺微小癌的规范化系统治疗。本研究仅为单中心的回顾性分析，仍有待进一步的多中心、前瞻性的研究证实，以为临床决策提供更多的循证依据。