32种常用中成药钾含量测定及其在慢性肾脏病中的应用分析*

陈祝君,边原,杜姗,易小清,崔小娇,胡为博,刘心霞

(1.四川省医学科学院·四川省人民医院药学部,成都 610072;2.电子科技大学医学院个体化药物治疗四川省重点实验室,成都 610072;3.齐鲁医药学院,淄博 255300)

高钾血症是慢性肾脏病(chronic kidney disease,CKD)患者常见的并发症,发生率高达22.89%,远高于一般门诊患者(3.86%)[1];且与不良预后密切相关,CKD4—5期合并高钾血症的病死率高达20.12%～35.58%[2]。因此,CKD患者的钾摄入管理尤为重要。CKD治疗涉及多种药物,除了日常食物中摄入的钾,药物自身的钾负荷也不容忽视。尤其CKD患者中成药的使用较为普遍,如尿毒清颗粒、肾衰宁胶囊、肾炎康复片等。钾是植物生长的必需元素,且在中药材种植栽培的过程中一般会施钾肥以增加产量[3-4]。有研究显示,多种常用中药饮片及方剂中含有钾[5],因此,以中药材为原料的中成药也极可能含钾。且CKD患者常合并心血管系统疾病及其他需要使用中成药的情况[6],2种及以上中成药联用情况较为普遍[7],会进一步增加高钾血症风险。但目前关于中成药的钾含量还缺乏相关研究,导致临床对中成药的钾负荷认识不够,存在潜在隐患。电感耦合等离子体发射光谱法(inductively coupled plasma atomic emission spectrometry,ICP-OES)是元素分析的常用方法之一,适用于各类药品从痕量到常量的元素分析[8],具有灵敏度高、线性范围宽等优点。笔者在本研究选取32种常用中成药,包括百令胶囊等29种固体制剂和藿香正气口服液等3种液体制剂,微波消解后采用ICP-OES检测其钾含量并进行分析,为CKD患者安全合理使用中成药提供参考。

1 材料与方法

1.1仪器 电感耦合等离子体发射光谱仪(安捷伦科技有限公司,型号:5110);微波消解仪(北京盈安美诚科学仪器有限公司,型号:DR-54H);电子分析天平(梅特勒-托利多仪器上海有限公司,型号:ME204/02,感量:0.1 mg);控温电热板(北京中兴伟业仪器有限公司,型号:DV215CD);高速多功能粉碎机(浙江省永康市松青五金厂,型号:SL-500A);实验室超纯水器(北京盈安美诚科学仪器有限公司,型号:MW-D30)等。

1.2试剂 硝酸溶液(优级纯,成都市科龙化工试剂厂,批号:2022061401);钾元素储备液(国家有色金属及电子材料分析测试中心,批号:221004-6,含量:1 000 mg·L-1)。

1.3药品 32种中成药,除金沙通淋排石颗粒为四川省人民医院自制制剂外,其余均为市售药品,来源与批号见表1。

表1 32种中成药钾含量

1.4实验条件

1.4.1微波消解条件 微波消解仪5 min内升温至120 ℃,保持5 min;5 min内升温至150 ℃,保持10 min;5 min内升温至190 ℃,保持20 min。

1.4.2ICP-OES条件 功率1150 W,等离子体气流量12.0 L·min-1,辅助气流速为1.0 L·min-1,雾化气气体流量0.7 L·min-1,分析泵速50 r·min-1,径向观察模式,波长:766.49 nm。

1.5标准溶液配制 精确吸取适量钾元素标准贮备液,用硝酸溶液逐级稀释配成标准溶液系列,其浓度分别为1、2、5、10、20 mg·L-1,同法配制不含钾的空白溶液。将标准溶液注入电感耦合等离子体仪器中,按照“1.4节”下实验条件进样测定标准溶液的信号响应值。以标准溶液的浓度为横坐标,标准溶液信号响应值为纵坐标,绘制标准曲线,计算得到钾的分析谱线:Y=2 419.7X+509.59,r=0.999 9。

2 结果

2.1中成药钾含量分布 所纳入的32种中成药中钾含量0.014～24.2 mg·g-1,结果见表1,其中有11种中成药钾含量>10 mg·g-1或>10 mg·mL-1,占比34.37%。

2.2中成药剂型与钾含量 32种中成药中,胶囊剂和片剂较多,颗粒剂、口服液和丸剂相对较少。不同剂型占比及含钾量见表2。

表2 中成药剂型与钾含量

2.3中成药组成与钾含量 中成药包括成方制剂、单味制剂及提取物制剂等[9]。本研究纳入的中成药以成方制剂为主,其次是提取物制剂,单味制剂最少。不同的中成药制剂的钾含量见表3,其中提取物制剂含钾量较低,单味制剂或成方制剂含钾量相对较高。

表3 中成药组成与钾含量

2.4中成药每日钾摄入量 为评估患者使用中成药过程中增加钾摄入,本研究根据测定的32种中成药的钾含量,计算出各药品最小单位的含钾量,按说明书推荐用法用量计算每种药的日摄入钾量。结果显示,每日钾摄入量超过100 mg的药有8种,占比25%,包括黄葵胶囊、尿毒清颗粒、肾衰宁胶囊、肾炎康复片等在CKD患者中使用非常普遍的中成药,其中心通口服液日摄入钾量最高达624 mg,见表4。

表4 每日钾摄入量超过100 mg的中成药

3 讨论

3.1CKD与高钾血症 肾脏在人体钾平衡中起关键作用,K+经肾小球滤过膜自由滤过,约90%在近曲小管和髓袢被吸收[10],同时远曲小管和集合管上皮细胞可分泌K+[11],从而使血清K+浓度维持在合适范围。CKD患者因肾小球滤过率降低或肾小管排钾功能障碍,易发生高钾血症。研究显示,CKD患者高钾血症发生率随疾病进展而升高,CKD3a、3b、4、5期高钾血症的发生率分别为13.22%、24.56%、43.65%、51.19%[2]。

高钾血症可兴奋心脏,引起室性心动过速、室颤;或者抑制心脏,引起心动过缓、房室传导阻滞、室间传导延迟和心搏停止[12],严重影响CKD患者预后。与血钾正常的CKD患者比较,伴发高钾血症的CKD患者主要心血管不良事件发生率增加约90%,病死率增加约65%[13]。因此,CKD患者的钾管理至关重要。

3.2CKD患者饮食钾摄入 食物摄入是钾的主要来源,《中国慢性肾脏病患者血钾管理实践专家共识(2020)》[14]和《2020 KDOQI CKD营养临床实践指南更新版》[15],均建议CKD患者控制膳食钾摄入量,使血清钾维持在正常范围内。《中华人民共和国卫生行业标准-慢性肾脏病患者膳食指导》中建议:当病情需要限制含钾高的食品时,应慎选水果及绿叶蔬菜。因为这些植物来源的食物中钾含量较高[16]。但大量研究显示,净产酸量增多与肾小球滤过率下降和终末期肾脏病进展显著相关[17-19],增加蔬菜和水果摄入可降低净产酸量,延缓CKD进展。因此,《中国慢性肾脏病营养治疗临床实践指南(2021版)》[20]建议CKD患者通过增加水果和蔬菜的摄入降低机体的净产酸。因此,对CKD患者,通过膳食限制来减少钾的摄入是存在矛盾的,且过度饮食限制反而会增加肠道对钾的吸收[21],应尽量减少膳食外来源的钾摄入。

3.3中成药对CKD患者血钾的影响

3.3.1中成药的钾负荷 中成药的钾含量可能与其制剂类型相关。董顺福等[22]测定11种治疗冠心病中成药中钾元素的含量。其中提取物制剂地奥心血康、银杏叶片的含钾量分别为0.954、0.217 mg·g-1;9种成方制剂,除速效救心丸成分为川芎和冰片未检出钾外,另8种含钾量在3.034～7.853 mg·g-1。本研究中速效救心丸含钾量最低,仅0.014 mg·g-1;32种中成药总体而言,提取物制剂含钾量最低,成方制剂明显高于前者,单味制剂含钾量次高。

中成药含钾一方面可能是原料中各种含钾中药饮片的叠加效应;另一方面可能与其成分中以含钾较高的全草、花、叶等部位入药有关[23]。王宇辉等[23]将《中药学》第五版教材中308味常用中药制成水煎剂测定钾含量,发现大部分含有不同程度的钾;其中全草(12.68±9.05) mg·g-1、花(8.27±6.01) mg·g-1、叶(13.92±16.73) mg·g-1,水煎剂含钾量较高。王艺舟等[24]在胎菊、蝉蜕等16种中药样品中均检测到较高含量的钾(>3 mg·g-1),其中植物胎菊的钾含量最高(>12 mg·g-1)。本研究纳入的金沙通淋排石颗粒含有金钱草;肾炎康复片含有槐花;尿毒清颗粒含有车前草;肾衰宁胶囊含有红花等;以上中成药钾检出范围为7.89～17.7 mg·g-1。黄葵胶囊虽是单味制剂,但其以全草入药,钾检出高达23.0 mg·g-1。

比较不同剂型中成药的平均钾含量,颗粒剂>胶囊剂>片剂>口服液>丸剂。这可能与不同剂型的制作工艺有关,但本研究纳入品种数有限,且目前文献中相关研究数据较少,尚不能确定其相关性,有待更多研究。

3.3.2中成药钾负荷对CKD患者血钾的潜在影响 一项全国多中心研究显示CKD患者中成药的使用较为普遍[7]:48.5%的CKD患者口服,11.2%静脉注射;使用 1、2、3 和≥4种口服中成药的比例分别是60.2%、29.4%、8.8%和 1.6%。《中成药治疗慢性肾脏病3～5期(非透析)临床应用指南(2020年)》[25]推荐肌酐升高者使用尿毒清颗粒、肾衰宁胶囊等;尿蛋白异常者使用黄葵胶囊、肾炎康复片。本研究结果显示尿毒清颗粒、黄葵胶囊、肾炎康复片、肾衰宁胶囊每日钾摄入量均>100 mg。由于CKD患者本身钾排泄能力下降,若同时使用钾负荷较高的中成药,出现高钾血症的风险会进一步增高。一项尿毒清颗粒用于中重度CKD患者的疗效及安全性研究显示,146例患者按标准剂量服用尿毒清,其中2例发生高钾血症,发生率1.37%[26]。一项比较氯沙坦与肾炎康复片在原发性肾小球肾炎中的疗效和安全性的随机双盲对照研究显示,氯沙坦50 mg组(132例)和100 mg组(135例)均无高钾血症,而肾炎康复片组(129例)患者有2例因发生高钾血症而中止试验[27]。因此,对于CKD患者,除了减少食物中的钾摄入,使用高钾负荷的中成药也应特别谨慎。

3.3.3中成药药理作用对CKD患者血钾的影响 尿毒清颗粒和肾炎康复片除自身钾负荷较高可影响血钾外,其所含成分的药理作用也可能升高血钾。两者均含有茯苓,茯苓的有效成分为茯苓素,肾炎康复片还含泽泻,其成分主要是24-乙酰泽泻醇A和泽泻醇B,上述成分的化学结构与醛固酮受体拮抗剂相似,能抑制Na+-K+与Na+-H+交换,减少K+的排泄,使体内K+增多[28]。此外,本研究纳入的金沙通淋排石颗粒、肾衰宁胶囊、三九胃泰胶囊、参芪十一味颗粒、六味地黄胶囊的组方里均含有茯苓或泽泻,除了本身的钾负荷外还可能通过类醛固酮受体拮抗作用升高血钾,需引起注意。

3.3.4中成药与其他药物联用对血钾的影响 CKD患者中成药与其他药物,尤其是心血管系统药物,联合使用的情况较为常见。我国非透析CKD患者合并高血压的患病率高达67.3%～71.2%[6],常用降压药如血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂、螺内酯、β-受体阻断药,是引起血钾升高的常见药物,若联合使用含钾高的中成药,可能会进一步增加高钾血症风险。研究显示,肾炎康复片联合缬沙坦片较单用缬沙坦片引发高钾血症的比例更高[29];肾衰宁片联合厄贝沙坦胶囊较单用厄贝沙坦胶囊亦呈同样趋势[30];虽然以上差异无统计学意义,但对临床实践仍有一定提示意义。此外,肾脏病患者常用的环孢素、他克莫司本身可引起血钾升高,而临床上出于经济性考虑,常合用五酯胶囊升高这2种药的浓度,本研究显示五酯胶囊本身含钾,目前已有肾移植术后他克莫司联合五酯胶囊致高钾血症的病例报道[31-32]。因此,CKD患者联合使用容易升高血钾的药物与中成药,尤其是高钾负荷的中成药时,应特别谨慎。

CKD患者中成药使用较为普遍,中成药原材料主要取材于植物,常含有一定含量的钾。本研究纳入32种中成药都有钾的检出,其中成方制剂含钾量较高,药源性钾摄入量超过100 mg·d-1的中成药有8种。CKD患者本身钾排泄能力下降,若使用了钾负荷较高的中成药,导致钾摄入超标,将进一步加重肾脏负担,增加高钾血症风险。因此,CKD患者中成药的使用应特别关注药物潜在的钾负荷,此外,中成药成分潜在的升钾机制和联合用药带来的高钾血症风险也不容忽视。以上32种中成药中,CKD患者在药效类似的情况下,可选择含钾量相对较低的提取物制剂,尽量避免选择以全草、花、叶入药及含泽泻、茯苓的品种;如果使用富含钾的黄葵胶囊、肾衰宁胶囊、参松养心胶囊、肾炎康复片、金沙通淋排石颗粒、尿毒清颗粒、心通口服液、蓝芩口服液等品种,在低钾饮食基础上,应特别关注是否合用其他易引起药源性高钾的药物,以减少高钾血症的发生。