左西孟旦治疗冠状动脉旁路移植术后低心排出量综合征的成本-效果分析*

潘慧敏,王钰博,单慧亭,陈迹,徐跃洳,杨建华

(1.新疆医科大学药学院,乌鲁木齐 830054;2.新疆医科大学第一附属医院药学部,乌鲁木齐 830011)

低心排出量综合征(low cardiac output syndrome,LCOS)是一种以心排血量降低为特征的冠状动脉旁路移植术(coronary artery bypass grafting,CABG)术后常见的并发症(20%)[1]。全球每年有超过100万例患者进行心脏外科手术(简称:心外手术)[2]。2020年我国共开展心外手术超过22万例,其中CABG手术约4.1万例[3]。LCOS导致术后住院病死率增加14倍,并提高其他并发症发生率[4]。尤其是LCOS导致肾脏血液灌注减少,急性肾损伤(acute kidney injury,AKI)发生率升至20%～40%,其中15%～35%患者需要使用价格昂贵的肾脏代替治疗(renal replacement treatment,RRT)[5-6]。CABG术后AKI患者的高病死率、RRT治疗的需要及重症监护病房住院时间的延长[7],都大大增加这类高危人群的住院费用。无论是否接受RRT治疗,AKI的发生均损害患者生命质量[8]。

2018年版《中国心衰诊断和治疗指南》[9]中将LCOS的低灌注状态归为“干冷型”急性心力衰竭,推荐使用传统强心药物(包括多巴胺、多巴酚丁胺、肾上腺素、去甲肾上腺素、米力农)和新型强心药物左西孟旦。传统强心药物是LCOS治疗的基石性药物,通过增加心肌细胞内钙离子(Ca2+)浓度来发挥其强心作用,可短期稳定患者的血流动力学指标[10],但其强心的同时也增加心肌耗氧量,可能造成心律失常及心肌细胞损伤等不良后果[11]。心外手术患者使用基于传统强心药物的常规治疗方案可能与术后病死率及AKI需RRT的治疗率的增加有关[12]。

左西孟旦作为一种新型强心药物,因其具有Ca2+增敏、扩血管、心脏及肾脏保护等多重药理作用[13]被广泛用于传统强心药物的替代性治疗。一项随机对照试验(randomized controlled trail,RCT)的meta分析(n=6)纳入心外术后LCOS患者(共1 728例)以比较左西孟旦和传统强心药物对术后临床结局的影响,该Meta分析结果显示左西孟旦与术后AKI对RRT治疗需求的减少有关 [OR=0.63,95%CI=(0.42,0.94),I2=0,P=0.02 ][14]。国外多中心RCT(CHEETAH研究)[5]发现左西孟旦联合常规治疗方案可为心外术后LCOS患者带来临床获益,具体包括降低AKI及RRT的发生率、缩短重症监护病房住院时间及机械辅助通气时间等。国内小样本临床研究[6,15]也有一致结果。鉴于此,国内外心力衰竭指南一致推荐心外术后LCOS患者使用左西孟旦(Ⅱb,C)[9,16]。

虽然左西孟旦治疗心外术后LCOS的疗效好,已于2017年进入国家医保目录(乙类)。但左西孟旦的价格较贵,药企自主降价后药费相比传统强心药物仍然较高(每支约1 750元),增加患者及公共卫生体系的经济负担。目前在中国医疗保健体系可接受的程度下,左西孟旦造成的药费增加是否能通过其临床疗效来弥补仍不清楚。因此,开展左西孟旦联合常规治疗方案对比常规治疗方案的经济学评价很有必要。本研究旨在通过成本-效果分析评估左西孟旦联合常规治疗方案治疗CABG术后LCOS患者的经济性,为我国LCOS的临床治疗决策提供参考。

1 资料与方法

本研究使用决策树模型评估左西孟旦联合常规治疗方案对比常规治疗方案治疗CABG术后LCOS的短期(住院期间)的成本-效果。本研究采用中国医疗保健体系的角度,仅纳入直接医疗成本,包括手术麻醉费用、药品费用、检查检验费用及病区费用。因本研究时限为14 d,故不考虑贴现。

1.1模型结构 本研究决策树模型共包括8个决策分支(图1)。根据是否使用左西孟旦由决策点分出左西孟旦组和常规组2个决策分支,每个决策分支后分别接AKI需要RRT治疗、AKI不需RRT治疗、好转出院、死亡的4个机会分支。

图1 决策树模型结构图

为简化模型,方便后续计算,本研究基于2个假设:①院内死亡并非由AKI引起。考虑到术后并发症导致的死亡超过80%发生在术后30 d后[17],超过本研究时限;CHEETAH研究也发现术后死亡多为LCOS引起,未发现由AKI引发的死亡病例[5]。故不考虑AKI引发死亡;②假设CABG是唯一手术类型。CHEETAH研究[5]中包括多种类型心外手术,其中CABG手术占较多,亚组分析表明CABG手术和其他手术类型间的术后主要结局(30 d病死率)差异无统计学意义,故可将CABG手术作为本研究手术类型。

1.2决策分支概率

1.2.1基于临床试验的基础分析 临床疗效的决策分支概率(简称:概率)来自于一项国际多中心RCT(CHEETAH研究)[5],共纳入来自意大利、俄罗斯和巴西14个心脏病中心的506例心外术后确诊LCOS的患者,纳入标准如下,(1)年龄≥18岁;(2)满足以下任一反映LCOS的情况:①术前左心室射血分数(left ventricular ejection fraction,LVEF)<25%;②主动脉球囊反搏术(intra-aortic balloon pump,IABP)辅助治疗;③术后24 h内为体外循环手术脱机使用大剂量强心药物(血管活性药物评分≥10分);④重症监护病房住院期间使用大剂量强心药物。排除标准:①既往使用左西孟旦,但效果不佳者;②30 d内有左西孟旦用药史者;③肝、肾移植患者;④肝硬化患者。将符合纳排标准的患者随机分为左西孟旦组(左西孟旦联合常规治疗方案) 和安慰药组(常规治疗方案)。结果显示,左西孟旦联合常规治疗方案可降低AKI、RRT的发生率,本研究按照公式[P=1-exp(1-发病率×时间)]将发生率换算为概率。AKI不需RRT治疗概率=1-AKI需RRT治疗概率。好转出院概率=1-AKI的概率-死亡概率。

本研究“常规治疗方案”参照2018年版《中国心力衰竭诊断和治疗指南》[9]中推荐用于治疗围术期“干冷型”急性心力衰竭的传统强心药物治疗方案,并遵照指南中具体的药物种类以及用法用量。左西孟旦组在常规治疗方案基础上加用“1支”左西孟旦注射液[齐鲁制药(海南)有限公司,批准文号:国药准字H20100043,规格:5 mL:12.5 mg],溶媒为5%葡萄糖注射液50 mL,无初始负荷剂量,根据患者具体血流动力学参数和耐受情况以0.05～0.2 μg·min-1·kg-1静脉点滴维持24 h。

1.2.2基于中国人群研究的情境分析 CHEETAH研究中未纳入中国人群,而心外手术患者特征在中国和欧美人群间存有差异(例如合并症、性别、手术类型等)[18],为探索这种差异对经济学评价结果的影响,本研究采用一项基于中国人群的回顾性队列研究[6],将其临床疗效换算为第2种概率,见表1。该研究与CHEETAH研究在年龄、性别、术前LVEF等方面接近,且结局指标刚好对应模型决策分支,故选择该研究。

表1 概率及效用值参数汇总

1.3成本 本研究采用中国医疗保健体系的研究视角,只考虑直接医疗成本。由于本研究主要分析增量成本-效果,所以两组间相同的成本均可忽略不计,如CABG手术前后必须要做的检查、手术麻醉费用及某些检查及药品费用等。左西孟旦最常见的不良反应为低血压和室性心动过速,其发生与负荷剂量有关。本研究未使用负荷剂量且单次给药,因此药物不良反应发生率低,且多通过降低给药剂量来处理,不需要额外处理。CHEETAH研究发现两组间在药物不良反应发生及处理方面均差异无统计学意义,治疗过程中两组均未出现因药物不良反应导致的治疗终止。故本研究不考虑药物不良反应相关成本。

本研究通过成本项目的“微观计量单位”进行测算。其中,医疗资源项目、计量单位及数量参照2018年版《中国心衰诊断和治疗指南》及2019年版《冠状动脉粥样硬化性心脏病临床路径标准住院流程》;药品单位成本参照2021年药智网公布的药品中标价(新疆地区),除药品外的其他医疗费用均参照《新疆维吾尔自治区医疗服务价格规范(2021年修订版)》。

各决策分支以下资源使用不同可带来成本变化:①AKI需RRT治疗(A、E决策分支)增加RRT治疗及治疗期间每日监测血生化、尿常规、凝血功能、血常规及急诊炎症因子[19];②AKI不需RRT治疗(B、F决策分支)增加每日监测尿常规、血生化;③左西孟旦组(A-D决策分支)增加左西孟旦药品及注射费用;④两组间由于重症监护病房及普通病区住院时间不同,导致血气分析、心电、血压、心排血量监护、传统强心药物使用量和病区住院费用的不同;⑤由于两组间机械通气时长不同导致的呼吸机使用、监护和气管插管护理费用差异。

1.4健康结局 本研究使用质量调整生命年(quality adjusted life years,QALYs)作为健康结局指标。QALYs由效用值估算。目前国内暂无术后LCOS健康效用值的相关研究,故本研究参照2个国外研究[8,20]。AKI(需RRT和不需RRT)的效用值参考一项来自比利时的多中心、前瞻性队列研究(SHARP4研究)[8],由于SHARP4研究中患者年龄中位数64.1岁、男性占63.9%、围手术期AKI占26.6%、RRT中位治疗时间4 d等特征,与CHEETAH研究相似,故本研究可参考其效用值。SHARP4研究纳入重症监护病房住院期间发生AKI的患者1303例,按治疗方式分为RRT组和保守治疗组,研究最终获得203例患者的SF-36随访结果[21],使用映射法换算[22]得到的AKI(需RRT和不需RRT) 的效用值均为(0.69±0.15)[23]。QALY=效用值×生存期,设1年为365 d。故QALYs(14 d)=效用值×14/365。好转出院的效用值来自一项雅典的健康效用研究[20],研究采用EQ-5D-3L英国人群赋值表评估251例择期行心外手术患者的健康效用值。由于该研究与CHEETAH研究在年龄、性别、手术类型、LVEF方面接近,本研究采用该研究的效用值,按照上述算法将其换算为QALYs值。

1.5统计学方法

1.5.1基础分析 基于CHEETAH研究的临床疗效,本研究将其换算为概率(表1),并结合相关成本及QALYs参数,建立决策树模型。通过回乘分析获得两方案的ΔC(元)、ΔE(QALYs)及ICER,并结合意愿支付阈值(willing to pay,WTP),得出成本-效果分析结果。

1.5.2情境分析 基于中国人群的回顾性队列研究的临床疗效,将其换算为第2种概率(表1),将其重症监护病房住院时间、机械通气时长纳入成本测算,其余同基础分析方法,进行情境分析。基础分析和情境分析WTP采用中国人均3倍GDP(242 928元/ QALY)。

1.5.3敏感性分析 为评估基础分析及情境分析中回乘分析结果的稳健性,本研究以单因素敏感性分析及概率敏感性分析对各参数的不确定性进行分析。将所有成本±10%、概率及QALYs参数95%CI的上下限进行单因素敏感性分析并绘制飓风图。概率敏感性分析通过蒙特卡洛模拟法评估各概率和QALYs对成本-效果分析结果的综合影响。其中,概率和QALYs的取值范围均为0～1,服从Beta分布。蒙特卡洛迭代次数为1 000次,结果用增量成本效果散点图及可接受曲线表示。相关参数及取值范围见表1。本研究所有分析均使用Treeage Pro 2022版软件。

2 结果

2.1基础分析

2.1.1回乘分析 对两方案的决策树模型进行回乘分析,结果见表2。左西孟旦联合常规治疗对比常规治疗方案成本低(-138.77元)、效果好(0.000 042 QALYs),属于绝对优势方案。

表2 成本-效果分析结果(基础分析)

2.1.2单因素敏感性分析 飓风图(图2)表明:对成本-效果分析结果影响较大的参数是成本(好转出院和AKI不需RRT治疗的成本)和死亡概率,这些参数在其变动范围内,增量净货币效益有小于零的部分,或可造成基础分析结果发生偏差。

图2 敏感性分析飓风图(基础分析)

2.1.3概率敏感性分析 由成本-效果可接受曲线(图3)可知,WTP在0～3倍中国人均GDP[(0～242 928)元/QALY ]变动时,左西孟旦组可接受概率始终高于常规组。当WTP达到3倍人均GDP时,左西孟旦联合常规治疗具有经济性的概率约为70%。同时,散点图(图4)结果显示大部分散点处于WTP线下方。故敏感性分析提示左西孟旦联合常规治疗方案具有经济性的可能性较大,但仍有参数不确定性的可能,故本研究开展了情境分析进一步明确左西孟旦在中国人群中的成本-效果。

图3 成本-效果分析可接受曲线(基础分析)

图4 成本-效果分析散点图(基础分析)

2.2情境分析

2.2.1回乘分析 情境分析结果(表3) 表明常规组对比左西孟旦组成本高(2 702.88元),效果相似,常规组的ICER远大于WTP,表明常规组对比左西孟旦组不具有成本-效果优势。情境分析结果并未反转基础分析结果。

表3 成本-效果分析结果(情境分析)

2.2.2单因素敏感性分析 与基础分析一致,情境分析的飓风图(图5)对结果影响较大的参数仍然是:两组好转出院和AKI不需RRT的成本。在所有参数变动范围内增量净货币效益均大于零,情境分析结果无反转,这提示在中国人群中,每个参数逐一变动并不会逆转成本-效果分析结果。此外,“治疗成本”对基础及情境分析结果影响均较大。

图5 敏感性分析飓风图(情境分析)

2.2.3概率敏感性分析 成本-效果可接受曲线(图6)表明:当WTP在0～3倍中国人均GDP[(0～242 928)元/ QALY ]变动时,左西孟旦组具有成本-效果的概率高于常规组;当WTP为3倍人均GDP时,左西孟旦联合常规治疗具有经济性的概率超过99%。此外,散点图(图7)结果显示所有散点分布在WTP线下方,以上敏感性分析结果表明基于中国人群研究的情境分析结果具有稳健性。

图6 成本-效果分析可接受曲线(情境分析)

图7 成本-效果分析散点图(情境分析)

3 讨论

本研究基于CHEETAH研究临床数据及国外效用值数据,结合新疆地区医疗成本数据,分析左西孟旦用于CABG术后LCOS患者治疗的成本-效果。研究结果表明左西孟旦联合常规治疗方案与常规治疗方案比,成本低(-138.77元)、效果好(0.000 042 QALYs),具有绝对成本效果优势,敏感性分析结果提示左西孟旦联合方案具有经济性的可能性较大,但仍存有一定的参数不确定性,故本研究基于中国人群研究开展了情境分析。

基于中国人群回顾性队列研究[6]的情境分析表明:与常规组比较,左西孟旦组成本低但效果相似,左西孟旦联合常规治疗方案基于3倍2021年人均GDP的WTP下仍具有成本-效果优势,其敏感性分析也验证该结果的稳健性。但基础分析与情境分析结果略有不同,体现在增量效果方面,基础分析中左西孟旦组的效果稍好,而情境分析中常规组效果稍好,这个差异可能由以下原因解释:①队列研究中患者100%使用IABP,而CHEETAH研究中只有约20%使用IABP。通常病情较重的LCOS患者才使用IABP辅助治疗,这提示该队列研究中患者病情较重,左西孟旦对临床疗效的改善作用可能会被削弱,进而减少左西孟旦组的期望QALYs。②情境分析的单因素敏感性分析表明:对ICER影响最大的参数是左西孟旦组死亡概率,它在情境分析中高于基础分析(0.197比0.118),这个“高”死亡概率可能与队列研究纳入的患者病情较重有关,并在情境分析中使得左西孟旦组期望QALYs偏低。值得注意的是,IABP这个“限定”使得该队列研究中患者严重程度接近,相对CHEETAH研究的人群异质性小。此外,该队列研究采用倾向性评分匹配法,将IABP置入地点、身体质量指数、欧洲心血管手术危险因素评分系统评分、术前LVEF这4个已发现对术后结局指标有影响的混杂因素作为协变量[24],放入倾向性评分模型中,得到以上混杂因素均衡分布在两组的匹配后队列,因此匹配后队列的研究结果相对可靠,本研究基于该队列研究结果开展的情境分析结果也相对可靠。

笔者尚未见国内关于左西孟旦联合常规治疗方案对比常规治疗方案治疗心外术后LCOS的药物经济学评价发表。在国外的同类研究中,一项德国开展的针对心外手术围术期的成本-效益分析发现:左西孟旦对比多巴酚丁胺可降低不良事件发生率,缩短住院时间,每例患者减少4 787欧元[25],这与本研究发现左西孟旦组成本更低的思路一致。但德国研究针对心外手术整个围手术期患者,并非术后LCOS患者。此外,不同国家区域在成本测算方面(项目、收费标准等)可能有差别,且研究未纳入健康结局指标。因此,本研究利用新疆地区成本数据,纳入健康效用值,进行成本-效果分析,并通过基于中国人群的情境分析验证该结果在中国人群的适用性。本研究结果可补充中国关于左西孟旦治疗心外术后LCOS的经济学循证证据。

本研究模型参数的适用性较好,出于以下考虑:①成本来源新疆地区官方发布数据,较可靠;②效用值参照与本研究人群及结局指标相似的生命质量研究,并由指南推荐的EQ-5D测量得到;此外,单因素敏感性分析也表明QALYs在其变动范围内不会带来结果的逆转;③概率来自两项质量较高的临床研究。基础分析使用了发表在LANCET上的国际多中心RCT,质量高但未纳入中国人群。情境分析使用了首都医科大学北京安贞医院开展的回顾性队列研究,医院按照我国指南对患者实行全国“同质化”的诊疗管理,并采用倾向性评分匹配法减少病例选择偏倚,结果可信性较高;④参数的不确定性已通过敏感性分析得到验证。敏感性分析结果表明:左西孟旦方案在中国人群中具有成本-效果优势的结果比较稳健。最终,基础及情境分析结果的一致性也“反向验证”了各参数的适用性。

除了基于中国人群的情景分析作为验证外,CHEETAH研究的设计也有助于提高本研究结果在中国人群中的适用性。作为一项实用性的RCT,CHEETAH研究没有固定常规治疗方案中传统强心药物的用法用量,而是基于患者病情需要和指南推荐的当前最佳治疗方案,在此基础上随机分为左西孟旦组或安慰药组,这种设计较符合真实世界中心外术后LCOS患者的临床实践。故本研究结果可为此类高危人群的临床决策提供经济学层面的参考。

本研究有以下局限性。首先,本研究旨在评估左西孟旦 “单剂量”使用的短期临床获益带来的经济性,结合相关参数的可获取性,故本研究的研究时限短,并使用QALYs作为健康结局指标。而短时限的ΔQALYs非常小,作为分母会导致ICER结果很大,易产生不具有经济性的阴性结果。本研究的阳性结果主要是左西孟旦组通过改善临床疗效带来的成本优势。后期希望延长研究时限,收集中国人群长期随访数据,以此评估左西孟旦联合常规治疗方案对心外术后LCOS人群全生命周期的经济性。其次,本研究基础分析中的概率及所有的健康效用值均参照国外数据。尽管心外手术术后患者在健康效用值上不会产生较大的改变,未来仍需积极开展高质量的基于中国患者人群的临床试验,并建议在试验设计初期就考虑纳入患者生命质量的随访数据,以此对本研究结果进行验证并为我国的后续研究提供数据支持。

本研究结果提示左西孟旦联合常规治疗方案对比常规治疗方案更具有成本-效果优势,可为我国医疗决策者提供一定的参考。本研究采用“基于国外临床试验的基础分析+基于中国人群研究的情境分析”的模式,结合新疆地区成本数据,这种研究模式可操作性强、基础-情境分析互为印证,可有效探索经济学评价结果在国内外人群中的适用性,或为其他经济学评价提供另一种研究思路。