百令胶囊联合他达拉非治疗脾肾两虚型勃起功能障碍的临床研究

袁吴靓 孔敏 毛林华 陈俊 查晨浩 陈乐奇

勃起功能障碍（erectile dysfunction，ED）是泌尿外科常见疾病，指男性持续或反复性地不能达到或维持足够的阴茎勃起以完成满意的性行为。ED是全球最常见的男性性功能障碍疾病之一，发病率较高[1]，不仅给患者带来了重大的身心负担，还会导致患者与伴侣之间的关系紧张和压力增加，严重影响他们的生活质量和家庭稳定。ED 与平滑肌功能障碍密切相关，其潜在机制涉及生理结构、血管功能、性心理反应、神经内分泌等多个方面，目前仍不完全清楚[2]，一般多由心理性因素、器质性因素及混合性原因引起。目前西医治疗方法主要包括药物治疗与非药物治疗两种，口服磷酸二酯酶5 抑制剂是西医常规治疗方法之一，他达拉非是治疗ED 的一线药物，可以通过抑制磷酸二酯酶5，增加阴茎组织中一氧化氮浓度，舒张平滑肌，帮助阴茎充血勃起，但它并不能治愈勃起功能障碍，只是为患者提供临时的药物辅助[3]。随着中国传统医学对本病病因、病机的研究，中医药因其治疗ED 的独特优势逐渐受到临床医生与患者的青睐，在临床治疗中应用越来越广泛。中医认为ED 属于“阳痿”或“阴痿”范畴，病位在宗筋，其本在肾[4]，人体的生理活动主要由精、气、血三者相互作用而实现，而肾脏是人体的根本之源，涵养精气，控制生殖发育，肾气则是勃起功能的重要基础，脾主运化，为脏腑组织提供所需的气血、津液和营养物质等，并调节水液代谢，若脾气虚弱，气血不足，水谷精微无法滋养肾脏，进而影响生殖系统的功能，导致ED。本研究选择脾肾两虚证患者进行研究，因此治疗应重在健脾益肾。百令胶囊的主要成分是发酵冬虫夏草菌粉，可补益脾肾之虚、固本培元，治疗腰膝酸软等症，目前关于其与他达拉非联合使用治疗ED 的临床研究较少，本研究采用百令胶囊与他达拉非联用，观察其对脾肾两虚证ED 患者的治疗效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2020 年2 月—2023 年2 月于江西医学高等专科学校第一附属医院就诊的68 例脾肾两虚型ED 患者为研究对象，纳入标准：（1）符合ED 西医诊断标准及中医脾肾两虚证辨证标准；（2）年龄20～60 岁；（3）有固定性伴侣，性欲正常；（4）可耐受本研究中药物；（5）依从性强，能配合完成相关治疗检查。排除标准：（1）合并有心、肝、肾等重大疾病、恶性肿瘤、凝血功能障碍或精神疾病；（2）合并有尿道炎、急性前列腺炎；（3）无性生活；（4）脊髓损伤导致的勃起障碍；（5）半年内有盆腔手术史。采用随机数字表法分为他达拉非组（n=34）与联合治疗组（n=34），本研究经本院医学伦理委员会批准。患者均自愿签署本研究知情同意书。

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准 符合文献[5]《男子勃起功能障碍诊治指南》中ED 的诊断标准。国际勃起功能 指 数-5（international index of erectile function-5，IIEF-5）评分≤21 分。

1.2.2 中医辨证标准 符合文献[6]《勃起功能障碍中西医结合诊疗指南（试行版）》中脾肾两虚证的辨证标准。主证：阴茎难举，或举而不坚，头晕，耳鸣，腰膝酸软；次证：神疲倦怠，四肢乏力，大便溏薄，夜尿频多，舌淡胖，苔薄白，脉沉细或弱。

1.3 治疗方法

他达拉非组给予他达拉非片（生产厂家：上海汇伦江苏药业有限公司，批准文号：国药准字H20233240，规格：5 mg/片）口服治疗，每天下午15：00 左右规律服用1 片，连续服用30 d。

联合治疗组在他达拉非组的基础上予以百令胶囊（生产厂家：杭州中美华东制药有限公司，批准文号：国药准字Z10910036，规格：0.5 g×42 粒）口服治疗，4 粒/次，3 次/d，连续服用30 d。

1.4 观察指标及评价标准

1.4.1 临床疗效 依据IIEF-5 评分分别判定两组用药后临床疗效。IIEF-5 评分＞21 分或评分增加≥90%为痊愈；60%≤IIEF-5 评分增加＜90%为显效；30%≤IIEF-5 评分增加＜60%为有效；IIEF-5 评分增加＜30%为无效。总有效率=（痊愈+显效+有效）例数/总例数×100%。

1.4.2 中医症候积分 将患者治疗前、后主症（阴茎难举或举而不坚、头晕、耳鸣、腰膝酸软）、次症（神疲倦怠、四肢乏力、大便溏薄、夜尿频多）情况按照等级症状积分法分为无（0 分）、轻（2 分）、中（4 分）、重（6 分），记录各症状积分，舌质、舌苔、脉象不计分。

1.4.3 IIEF-5 与勃起硬度等级评分 采用IIEF-5评分对患者治疗前、后勃起功能进行评分，分值≤21 分表示存在勃起功能障碍，分值越低代表勃起功能障碍程度越重，12～21 分为轻度，8～11 分为中度，7 分及以下为重度。采用勃起硬度等级表（erection hardness score，EHS）将阴茎勃起硬度由弱到强分成4 级，对应1～4 分[7]。

1.4.4 睾酮（T）、雌二醇（E2） 分别采集患者治疗前、后静脉血4 mL，离心后取血清，采用化学发光酶联免疫法检测T、E2水平。

1.4.5 阴茎夜间勃起硬度 在治疗前、后使用阴茎硬度测量仪（美国高通GOTOP，规格：RigiScan Plus）分别对两组患者进行阴茎夜间勃起硬度检测（nocturnal penile tumescence and rigidity test，NPTRT），当阴茎根部周长增加20%并持续3 min及以上时视为勃起。分别记录两组患者检测时阴茎勃起次数，尖部、根部周径变化，尖部硬度＞60%的持续时间，尖部勃起硬度活动单位（rigidity activity units，RAU）、根部RAU，尖部勃起膨胀活动单位（tumescence activity units，TAU）、根部TAU等数据。

1.4.6 不良反应 观察两组患者在治疗中出现的不良反应，如恶心呕吐、腹胀、消化道出血、肝功能异常等。

1.5 统计学处理

2 结果

2.1 两组一般资料比较

他达拉非组年龄26～53 岁，平均（39.4±6.7）岁；病程4～39 个月，平均（21.6±8.8）个月。联合治疗组年龄25～54 岁，平均（38.9±6.9）岁；病程3～42 个月，平均（22.9±9.7）个月。两组一般资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

2.2 两组临床疗效比较

治疗后，联合治疗组总有效率显著高于他达拉非组，差异有统计学意义（χ2=4.221，P=0.040），见表1。

2.3 两组中医症候积分比较

治疗前，两组中医症候积分差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组中医主证症候积分与次证症候积分均下降，且联合治疗组低于他达拉非组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 两组治疗前后中医症候积分比较[分，（±s）]

表2 两组治疗前后中医症候积分比较[分，（±s）]

*与本组治疗前比较，P＜0.05。

组别 主证症候积分次证症候积分治疗前 治疗后 治疗前 治疗后他达拉非组（n=34） 13.17±1.54 6.87±1.06* 12.03±2.17 5.32±1.12*联合治疗组（n=34） 13.09±1.91 3.21±0.82* 11.89±2.05 2.49±1.08*t 值 0.190 15.925 0.273 10.606 P 值 0.850 ＜0.001 0.785 ＜0.001

2.4 两组IIEF-5 与EHS 评分比较

治疗前，两组IIEF-5 与EHS 评分比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗后两组IIEF-5 与EHS 评分均提高，且联合治疗组评分高于他达拉非组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表3 两组治疗前后IIEF-5与EHS评分比较[分，（±s）]

表3 两组治疗前后IIEF-5与EHS评分比较[分，（±s）]

*与本组治疗前比较，P＜0.05。

组别 IIEF-5 EHS治疗前 治疗后 治疗前 治疗后他达拉非组（n=34） 11.74±2.38 16.04±3.31* 2.92±0.35 3.23±0.24*联合治疗组（n=34） 11.59±2.25 19.69±3.94* 3.05±0.40 3.38±0.27*t 值 0.267 -4.136 -1.426 -2.847 P 值 0.790 ＜0.001 0.159 0.005

2.5 两组睾酮及雌二醇水平比较

治疗前，两组T、E2水平差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组T 水平均升高，联合治疗组高于他达拉非组，两组E2水平均下降，联合治疗组低于他达拉非组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。见表4。

表4 两组治疗前后T与E2水平比较（±s）

表4 两组治疗前后T与E2水平比较（±s）

*与本组治疗前比较，P＜0.05。

组别 T（ng/dL）E2（pg/mL）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后他达拉非组（n=34） 210.12±60.78 306.48±72.53* 43.02±9.58 33.42±6.36*联合治疗组（n=34） 209.43±61.45 378.91±85.32* 42.78±10.04 29.98±5.87*t 值 0.047 -3.771 0.101 2.318 P 值 0.963 ＜0.001 0.920 0.024

2.6 两组阴茎夜间勃起硬度比较

治疗前，阴茎夜间勃起硬度检测参数差异均无统计学意义（P＞0.05），治疗后，两组勃起次数、尖部硬度＞60%的持续时间、尖部及根部周径变化、尖部及根部RAU、尖部及根部TAU 参数均升高，且联合治疗组参数均高于他达拉非组，差异均有统计学意义（P＜0.05），见表5。

表5 两组治疗前后阴茎夜间勃起硬度比较（±s）

表5 两组治疗前后阴茎夜间勃起硬度比较（±s）

*与本组治疗前比较，P＜0.05。

组别 勃起次数（次）尖部硬度＞60%的持续时间（min）尖部周径变化（cm）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后他达拉非组（n=34） 1.24±0.28 2.41±0.62* 8.85±2.34 23.93±3.87* 1.53±0.43 1.75±0.42*联合治疗组（n=34） 1.21±0.32 2.96±0.72* 8.74±2.39 27.25±4.03* 1.51±0.37 1.95±0.40*t 值 0.411 -3.375 0.192 -3.465 0.206 -2.011 P 值 0.682 0.001 0.849 ＜0.001 0.838 0.048组别 根部周径变化（cm）尖部RAU 根部RAU治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后他达拉非组（n=34） 1.67±0.32 1.84±0.36* 25.76±5.89 32.65±7.73* 26.55±4.34 34.02±6.16*联合治疗组（n=34） 1.64±0.33 2.01±0.34* 26.06±6.11 36.79±8.35* 26.12±4.28 39.15±7.28*t 值 0.341 -2.002 -0.261 -2.122 0.247 -3.137 P 值 0.734 0.049 0.837 0.038 0.806 0.003组别 尖部TAU 根部TAU治疗前 治疗后 治疗前 治疗后他达拉非组（n=34） 23.56±12.15 29.11±7.01* 22.31±6.58 26.05±3.86*联合治疗组（n=34） 23.44±12.03 33.56±6.79* 21.98±6.54 27.99±3.81*t 值 0.041 -2.659 0.207 -2.086 P 值 0.967 0.010 0.836 0.041

2.7 两组不良反应发生情况比较

联合治疗组不良反应总发生率高于他达拉非组，但差异无统计学意义（χ2=0.567，P=0.452），见表6。

表6 两组不良反应发生情况比较[例（%）]

3 讨论

ED 是一种常见男性泌尿系统疾病，发病率较高，尤其随着年龄的增长，患病率也呈上升趋势[8]，但并非仅限于老年人，也有一部分年轻人受到本病的影响，这给患者个人及其伴侣的生活质量和心理健康产生严重影响，甚至会威胁患者家庭稳定，带来一定的社会风险，因此探求安全有效的临床治疗方法改善ED 患者症状非常重要。勃起是一个复杂的生理过程，涉及神经、血管、心理因素等多个方面，因此ED 的发病机制也较为复杂，目前尚不完全清楚。当前西医治疗ED 的方法有非药物治疗和药物治疗两种，常见的非药物治疗主要包括认知行为疗法（cognitive behavioral therapy，CBT）等在内的心理咨询治疗、负压勃起装置和阴茎环等勃起辅助设备、电刺激、Kegel 勃起训练、戒烟戒酒改变生活方式等[9]，但非药物治疗存在见效较为缓慢，对于部分患者无效的局限性；药物治疗主要包括口服药物，如磷酸二酯酶-5 抑制剂和局部用药，如海绵体注射药物或尿道栓剂[10]。

他达拉非是一种治疗ED 的常用药物，它属于5 型磷酸二酯酶抑制剂类药物，通过抑制磷酸二酯酶-5 的活性，增加一氧化氮在阴茎组织中的浓度，阻断了对环磷鸟苷酸的降解，促进海绵体内环磷酸鸟苷的增加，从而放松血管，增加血流量，促进血液流入阴茎，帮助男性获得和维持足够的勃起。因其半衰期较长，具有疗效持续时间长、药效不受饮食影响等特点，尤其适合每日一次的规律治疗，可切断性生活与药物治疗之间的关联性，使性生活更加自然，从而增加患者自信心与自尊感，更易于被患者及其伴侣接受。有研究表明，他达拉非5 mg，每日一次，长期、规律使用可有效改善性交以外的勃起，对患者阴茎夜间勃起硬度、频率的改善均有效果[11]。本研究结果中，两组阴茎夜间勃起硬度检测，包括勃起频率、勃起硬度、尖根部周径、RAU、TAU 在内的各项指标均得到明显改善。但他达拉非亦有一定的局限性，它并不能从根本上治愈ED，每日服用可能会出现头痛背痛、肌肉疼痛、面色潮红、消化不良、腹泻等不良反应，且有研究表明，联合用药治疗ED 更有利于改善性功能[12-13]。

本研究结果显示，联合治疗组在降低中医症候积分、改善勃起功能与阴茎硬度、升高睾酮、降低雌二醇水平、夜间阴茎勃起硬度检测各项指标等方面的作用均优于他达拉非组，治疗总有效率优于他达拉非单独使用。

中医认为ED 属于“阳痿”或“阴萎”范畴，而传统医学对阳痿已有十分系统的认识与成熟的治疗方法，早在马王堆汉墓出土的医书《养生方》中已经有了对阳痿的相关记载。历代医家认为本病与心、肝、脾、肾关系密切[14]，其中又以肾为最，《景岳全书·阳痿》中提到：“凡男子阳痿不起，多由命门火衰，精气虚冷，或以七情劳倦，损伤生阳之气，多致此证；亦有湿热炽盛，以致宗筋弛缓，而为痿弱者。”肾为生殖系统的主要脏器，与性功能直接相关，肾藏先天之精，精可化血，濡养宗筋，若肾气充足，肾精充沛，则阴茎得以有充足气血充盈而勃起，肾虚则肾气不足，肾精亏虚，宗筋失养，从而影响勃起功能，使阴茎不举或举而不坚。脾为后天之本，主运化水液与水谷精微，脾气充足则水谷精微充沛，脏腑气血津液代谢有常，宗筋得以滋养，阴茎得以坚举，脾气虚弱则气血化生不足，水谷精微无法滋养脏腑宗筋，络脉空虚，影响勃起功能。脾肾两虚者脏腑虚损、气机失调，使阴阳盛衰失衡，导致气血生化失常，水谷精微缺乏，宗筋有失濡养，阴茎失去足够的气血无法充盈勃起，因虚致痿[15-16]，因此治疗当以健脾益肾，补气壮阳为原则。

百令胶囊主要成分为冬虫夏草菌种，冬虫夏草归肾、肺经，味甘而性温，具有补虚损、益精气的功效，可养肺滋阴、补肾益髓、固本培元，临床常用于阳痿遗精、肾精亏虚、腰膝酸软等证的治疗，本研究结果中，联合治疗组有效改善了临床症状，降低患者中医主证与次证的症候积分，与他达拉非组相比，总有效率明显高。肺主一身之气，为肾之母，与肾脏金水相生，精气互化，二者互相依存、相互促进，肾脏产生的精气可以滋养肺脏，而肺脏的气机运行又能够促进肾脏功能的正常发挥。而脾为肺之母，二者之间亦存在相互制约与促进的关系，母脏之病常常累及子脏。脾、肾精气亏虚日久必伤及肺阴，百令胶囊治疗阳痿体现了中医整体施治与中庸的原则，滋养肺阴的同时健脾益肾、填精益髓，通过滋补强壮的方式既从根本上改善肺脾肾脏腑虚损之本，又可防止补肾太过[17-18]。当脏腑之气充足，肾精充沛，气血津液荣养宗筋，萎症自然得以治愈。且有现代研究证明，冬虫夏草中所含有效成分具有肾脏保护功能，可影响细胞增殖，提高患者机体免疫功能，为肾功能的恢复提供了有利条件[19]，此外，冬虫夏草中所含有效成分还具有性激素样作用，可以促进睾丸生精，改善精子质量[20]。

睾酮是男性主要的性激素，对勃起功能有着重要的影响，其参与调节勃起过程中的多个环节，包括性欲的产生、勃起的触发和维持，通过调节中枢神经系统的信号传递，增加窦房结中羟基乙酰胆碱的释放，促使海绵体充血和勃起，此外，睾酮还能够直接作用于海绵体组织，增加一氧化氮（NO）的合成和释放，从而扩张血管，增加血液流入海绵体的能力，而雌二醇是女性主要的性激素，在男性体内也有存在，高剂量的雌二醇可能会抑制睾酮的合成和作用，从而对勃起功能产生一定的负面影响。本研究结果显示，两组在治疗后睾酮水平均升高，雌二醇水平均下降，且联合治疗组的改善程度显著优于他达拉非组，表明百令胶囊与他达拉非联用对患者性激素水平的调节作用优于他达拉非单独使用。有现代研究表明，根据中医的肾藏精理论，通过应用传统温补肾阳的中药可以促进内源性睾酮的合成[9]，百令胶囊的主要成分冬虫夏草，被认为有温补肾阳的功效。本研究结果中联合治疗组IIEF-5与EHS 评分提高程度显著优于他达拉非组，推测与冬虫夏草对患者睾酮与雌二醇的调节作用有关，但由于本研究样本量较少，其具体作用机制上需要多中心、大样本的深入研究证实。

两组治疗中均出现了不良反应，他达拉非组出现恶心呕吐、消化道出血、失眠各1 例，联合治疗组出现恶心呕吐、失眠各2 例，腹痛腹胀1 例。联合治疗组不良反应总发生率高于他达拉非组，但两组组间比较差异并无统计学意义，且两组不良反应均为轻症，经对症处理后未再发生，表明百令胶囊与他达拉非联用安全性较高。

综上所述，百令胶囊与他达拉非联合使用，在ED 的治疗中可有效改善中医症候，提高患者勃起功能与阴茎硬度，调节患者性激素水平，中西结合，既可以及时改善患者性功能，增强患者自信心，得到较好的心理收益，又从根本上调节患者体质，改善患者脏腑功能，标本兼治，提高患者性能力，疗效明确，安全性较高，值得临床推广使用。