浅谈睾酮逃逸

文杰 吕定阳 双卫兵

前列腺癌的发病率在全球范围内呈现出快速增长的趋势[1]，因此前列腺癌的研究也成为医学研究的热点之一。雄激素剥夺治疗(androgen deprivation therapy, ADT)是前列腺癌治疗的重要手段，可有效抑制雄激素受体介导的下游分子通路，延缓前列腺癌的进展[2]。目前临床通常使用促黄体激素释放激素激动剂(luteinizing hormone-releasing hormone agonist, LHRHa)和促黄体激素释放激素拮抗剂(luteinizing hormone-releasing hormone antagonist, LHRH antagonist)降低血清睾酮水平，进而抑制雄激素受体的信号转导。相比于睾丸切除术的永久性去势可能会对身体产生终身的负面影响，可逆性的药物去势更容易让患者接受。ADT治疗期间，可出现三种类型的睾酮波动，第一种是睾酮的昼夜波动，这种波动是生理性的昼夜节律，在清晨时达到最高点，傍晚时达到最低点[3]，因此前列腺癌患者的睾酮定期检测需要在相同的时间窗内进行，通常推荐上午8∶00～11∶00[4]。第二种睾酮波动是ADT治疗初期的激增，原因在于患者刚开始使用LHRHa后，垂体会一过性释放大量促黄体生成素，通过垂体-性腺轴途径引起血清睾酮水平一过性升高，这种现象称为睾酮闪烁[4-5]。第三种睾酮波动是睾酮逃逸，其作为ADT期间的一过性或者长时间血清睾酮水平高于治疗阈值的现象，导致了一部分患者治疗效果不佳或者失败。但目前的研究对睾酮逃逸的认识尚不明确。本文将对睾酮逃逸的定义、发生率、影响因素以及临床意义进行论述。

一、睾酮逃逸的定义

睾酮逃逸也被称为睾酮突破[6]、睾酮抑制不完全[7]。Christie等[8]对睾酮逃逸的定义仅提到睾酮暂时升高，并未包括持续性升高。Crawford等[9]将睾酮逃逸定义为ADT治疗首月之后任何时间出现的睾酮水平超过预定阈值的现象。有文献引入了治疗失败的概念来表示睾酮长期突破，并将其具体定义为两次或更多次睾酮测量值超过阈值的现象[10]。2021版前列腺癌睾酮管理中国专家共识将睾酮逃逸定义为ADT治疗期间睾酮一过性或持续性超过去势水平阈值(>50 ng/dl)的现象[4]。

针对睾酮逃逸定义，睾酮的确切阈值目前尚未统一。既往文献大多以50 ng/dl作为阈值[11-14]，也有文献将其阈值设定在20～50 ng/dl范围内[6]。随着液相色谱-质谱联用等检测方法的推广应用，睾酮检测的精确度得到了进一步提高。2018版加拿大复发和转移性前列腺癌睾酮抑制治疗共识将20 ng/dl作为新的阈值[10]。2020版欧洲泌尿外科学会前列腺癌指南也提出20 ng/dl 可作为更合适的阈值标准[15]。

需要注意的是睾酮逃逸的定义仅限定在ADT期间，而在ADT终止以后睾酮逐渐上升的过程被称为睾酮恢复[16]。

二、睾酮逃逸的发生率

睾酮逃逸的发生率目前缺乏权威的数据。按照50 ng/dl的标准，Morote等[17]认为睾酮逃逸的发生率为24%，Wilke等[18]认为其发生率为6%～13%，Kim等[14]认为其发生率为6.6%。Pickles等[7]的研究中按照50 ng/dl和32 ng/dl的标准进行统计，睾酮逃逸发生率分别为3.4%和6.6%。Christie等[8]按照50 ng/dl和20 ng/dl的标准进行统计，分别有14%和34%的患者在至少一次检测中出现睾酮逃逸。

三、睾酮逃逸的影响因素

睾酮逃逸的机制目前尚不清楚，影响睾酮逃逸的临床因素可能有很多。其中包括患者的饮食代谢状况[4]、治疗是否规范、随访时间、药物种类、年龄、睾酮的检测频率、睾酮的检测方法等等。

睾酮逃逸与治疗不规范有关[6]，这可能是由于给药周期接近结束时药物水平逐渐降低引起的，延长药物去势的治疗间隔会增加睾酮逃逸的几率。Schulman等[19]对一组前列腺癌患者随访至12个月时，睾酮逃逸的发生率为2.9%，随访至42个月时为6%，提示更长的随访期可能会影响睾酮逃逸的发生率，但该研究没有提供患者依从性的相关细节，无法判断上述结论是否受到混杂因素影响。针对使用LHRHa和LHRH antagonist开展的一项研究结果显示，相比于接受LHRH antagonist治疗的患者，使用LHRHa的患者发生睾酮逃逸的风险更高，但两者间差异无统计学意义，因此无法确定使用LHRHa和LHRH antagonist是否对睾酮逃逸发生率有一定的影响[6]。

Wilke等[18]研究发现在睾酮逃逸的患者中，年龄>67.5岁的患者几乎是年龄<67.5岁患者的一半，但是该研究没有提供样本总体年龄分布的信息，可能存在以比代率的风险。Pickles 等[7]也发现年龄越小，睾酮逃逸的风险越大。但Christie等[8]的研究却认为年龄和基线睾酮水平都不能显著预测睾酮逃逸的发生情况。有研究提示睾酮检测次数减少与睾酮水平显著降低相关[17]。还有研究发现发生过睾酮逃逸的患者更容易发生二次睾酮逃逸[7]。睾酮检测的常用方法有化学发光免疫分析法、放射性免疫分析法、液相色谱-质谱联用法。有研究发现，使用化学发光免疫分析法得到的睾酮逃逸率最高，液相色谱-质谱联用法最低，但三者之间并无统计学差异。此外，该研究还发现，相比其他两种方法，化学发光免疫分析法的稳定性较差[6]。

四、睾酮逃逸的临床意义

目前关于睾酮逃逸的临床意义还具有较大的争议。有些学者认为睾酮逃逸是转移性前列腺癌患者治疗后生化失败的重要预测因子[20-21]；睾酮逃逸和生化失败具有相关性[6]，Christie等[8]认为睾酮逃逸的影响可以用进展到生化失败的时间来表示。

Pieczonka等[22]将睾酮逃逸确定为影响患者ADT治疗效果的因素，但其意义仍有争议。与未发生睾酮逃逸(<32 ng/dl)的患者相比，睾酮水平在32～50 ng/dl范围内的患者长期生化控制率较差[7]。近年研究提示，理想情况下，睾酮水平应被抑制在32 ng/dl以下，以便最大限度地提高生存率[21]。但也有研究认为睾酮逃逸对生化无复发生存率或对总生存率没有影响[18]。

有研究分别使用20、32、50 ng/dl作为睾酮逃逸的阈值，三者的结果均表明睾酮逃逸会增加进展到去势抵抗性前列腺癌(castration-resistant prostate cancer, CRPC)的风险[23-25]。Morote等[17]和Klotz等[26]的研究均发现，与发生睾酮逃逸的患者相比，未发生睾酮逃逸(<20 ng/dl)患者的生存时间和进展到CRPC的时间更长，提示睾酮逃逸可能会导致更差的临床结果。

同时也有研究发现睾酮>50 ng/dl的患者和<20 ng/dl的患者相比进展到CRPC的风险显著增高，但20～50 ng/dl的患者与<20 ng/dl的患者相比，前列腺癌的生存率、进展至CRPC的风险以及PSA进展均无显著差异[21]。

在对戈舍瑞林和亮丙瑞林肌内注射剂型、亮丙瑞林皮下注射剂型以及曲普瑞林等不同类型药物间出现睾酮逃逸的发生率进行统计分析后发现，其无生化失败的生存率和总生存率均无显著差异[18]。此外，睾酮逃逸还有可能对PSA产生不利影响[8]，但也有研究发现在睾酮逃逸时的PSA相对较低[18]。

前列腺癌是目前医学研究的热点疾病之一，ADT治疗是降低前列腺癌患者血清睾酮水平的主要手段。睾酮逃逸现象在一定程度上影响了前列腺癌的预后，因此在ADT治疗中如何更好地控制睾酮水平，如何定义睾酮逃逸并进行临床评估具有十分重要的应用价值。