不典型肺结核1例报告

杨文 王雁 李倩 付爱双 张嘉宾 戈艳蕾

1华北理工大学附属医院 河北唐山 063000

肺结核是严重危害人类身体健康的重点传染病,近年来的患病率一直呈上升态势[1]。微生物二代基因测序(next-generation sequencing,NGS)技术是脱离微生物纯培养而通过高通量测序技术以及生物信息分析技术将送检样品中的所有微生物进行基因测序分析[2]。

对于真菌类病原体可以精确到种类,此技术对于判断肺部少见病原体的感染以及精准诊治及预后大有裨益,尤其是疑难和重症的感染性疾病。

基于此,对1例两次气管镜检查后仍被误诊的不典型肺结核通过NGS结果得以确诊的病例资料进行报告,现将病例情况汇报如下。

1 病历报告

患者,女,74岁,主因发现左肺占位1年余,间断咳嗽、咳痰5个月,加重伴喘息1月于2020年11月8日入院。患者1年前(2019年7月)查体发现左肺上叶可见一不规则软组织密度影,见图1a、1b。随后就诊于天津及北京医院查支气管镜病理提示“未见癌细胞”(未见相关病历及影像学资料),支气管镜肺泡灌洗液(NGS)提示:内式放线菌之后口服克拉霉素,半月后患者自觉无明显呼吸道症状,自行停药。期间病情平稳。

图1 患者入院胸部CT注:左肺上叶可见一不规则软组织密度影,边缘可见长毛刺征,边缘模糊,见1-a、1-b。

入院前1个月再次咳嗽、咳痰伴喘息而就诊。既往“糖尿病病史”7年,查体未见阳性体征。入院辅助检查:血常规、CRP及血沉正常,结核抗体阳性;痰培养未见抗酸杆菌;结核菌素试验(PPD):(-);肿瘤系列未见异常。支气管镜内窥镜可见:右主支气管开口狭窄,狭窄约50%,右主支气管自开口至右肺上叶支气管开口水平粘膜内侧壁可见黑斑样改变,局部坏死及充血,表面凹凸不平,见图2a、2b。7区及4R区支气管镜活检(EBUS-NA)。肺泡灌洗液NGS,提示黄曲霉检出序列数39,修正诊断:肺曲霉菌病,予以口服伏立康唑胶囊抗真菌治疗后病情好转出院。

图2 支气管镜检查

抗真菌治疗44天,复查胸部CT提示左肺上叶占位性病变较前未见明显变化,阻塞性改变较前进展;右肺新发结节样高密度影,回顾2020年11月14日NGS报告结果,结核分枝杆菌检出序列数7,黄曲霉检出序列数39,结合患者院外抗感染治疗效果不明显及NGS结果,考虑患者目前存在结核杆菌感染,出院予以抗结核治疗2个月后复查胸部CT提示肺部阴影较前吸收,见图3。

图3 肺部阴影较前减少

2 讨论

肺结核主要包括肺结核与肺外结核,前者约占85%[4]。由于结核杆菌耐药性不断增加,临床表现不典型,胸部影像学的"异影同病"或"异病同影"以及常规痰细菌学检查阳性率低,其确诊率仍较低,导致肺结核误诊率较高[5-6]。

本例肺结核两次气管镜检查后仍被误诊原因分析:(1)临床表现不典型:此病例中患者以咳嗽、咳痰、喘息为主要症状,无发热、盗汗、消瘦等典型肺结核临床表现。(2)辅助检查的误导性及低特异性:本例患者CT提示占位性病变且合并气道狭窄,起初怀疑肺癌可能性大,且经典结核病理常表现为由朗格汉斯细胞、上皮样细胞及淋巴细胞共同组成的肉芽肿性炎。本例病理结果中并未出现以上病理表现,不易确诊肺结核。且患者CRP及血沉正常,痰液及肺泡灌洗液细菌培养均未见抗酸杆菌,PPD试验阴性。(3)影像学表现不典型:此患者胸部CT主要以左肺上叶占位性病变伴阻塞性改变,边缘可见长毛刺征,密度均匀,并伴肺门及纵隔淋巴结肿大,易误诊为肺癌。(4)被肺曲霉菌病病情掩盖:患者肺泡灌洗液细菌真菌培养及NGS报告均提示黄曲霉菌感染阳性,且初治给予抗真菌治疗有效,易忽略合并肺结核情况。(5)对NGS报告解读不准确:第二次NGS结果提示:结核分枝杆菌检出序列数7,相对丰度0.3%,误认为结果数值偏低可忽略不计。

关于NGS检测在同一个大类病原菌(如同归于细菌大类)中,序列数越高说明了该致病菌存在的可能性就越高。高级别的致病性病原体在大多数各类样品中均可以是病原菌,例如结核分枝杆菌、新型隐球虫等。序列数需通过该病原体的致病性、患者临床表现特点等,来判断该病原菌是否具有致病的可能性。在同一大类中,如果某类的序列数与其他类型之间有一定数量级的差异,可考虑其丰度较高,则致病风险可能性也相应提高[7]。

NGS技术通过直接拷贝基因组,不仅具有极高的灵敏度,对于真菌类病原体更可以明确到种。有相关数据提示NGS技术的微生物阳性检出率是传统微生物培养方法的2.4倍[3]。

但需要特别注意的是,NGS技术在无论是活菌亦或是死菌均可以被检测到,因此并不是检出菌都需要进行干预治疗,需要结合患者临床症状及相关检验、影像结果综合考虑[8]。对于临床工作来讲,临床医生能否抓住NGS结果报告中的关键信息并对患者做出有指导意义的决策,这些都是应用NGS技术需要考虑的重要问题。

依据本次NGS结果,我们得以确诊本例肺结核。在肺结核合并肺真菌感染的情况下,建议优先规律抗结核治疗的基础上,再进行抗真菌治疗。首先,肺结核患者的免疫功能往往较差,支气管黏膜的纤毛清除异物的能力下降,空气中的条件致病性真菌更易侵袭机体并定植于呼吸道,进而引发真菌感染[9]。其次,药物间的相互作用是不可忽略的。对于肺结核初治且未耐药的患者,利福平通常是核心的抗结核药物。在肺结核合并肺部真菌感染时,就表明此类病人既要使用伏立康唑也要使应用利福平。但由于伏立康唑主要经由肝细胞色素P450同工酶代谢,主要分为CYP3A4、CYP2C19及CYP2C9, 这些同工酶的诱导剂可降低伏立康唑的血药浓度[10],其中细胞色素酶CYP3A4的诱导剂,如利福平就是一种[11]。因此,当伏立康唑与利福平联用时可显著降低伏立康唑的血药浓度,所以在临床上,若两药必须联合应用时应依据利福平的半衰期为3～5h,两药应用的时间间隔也应该至少3h及以上。最后,在肺结核合并真菌感染的治疗中应该密切监测患者的肝肾功能,抗结核类药物如异烟肼、利福平、链霉素及吡嗪酰胺等药物肝功能损害为比较突出的问题,抗真菌类药物也有不同程度的肝肾功能损害,因此对此类合并感染的患者,应依据患者年龄、体重及基础疾病等多方面因素考虑,制定个体化治疗方案,将两类联合药物应用的副作用降低至最小。

然而相关医务工作者及患者对NGS技术相关知识的缺乏是导致其尚未能广泛应用的重要因素之一。以临床成功案例的宣传为主的普及方式,让更多的医务工作者能够熟练掌握该项技术的应用及解读,将有效提升相关疾病的诊治疗效,降低治疗成本,造福病患。