老年肝癌患者肝切除术围术期VEGF、EC、TGF-β1、IGF-Ⅱ水平与其预后的相关性分析

陈喜全 刘诗哲 胡健 张德晓

南阳市第二人民医院 河南南阳 473000

随着人口老龄化趋势的加剧,老年肝癌的发病率逐渐增加。手术是治疗肝癌的重要方法[1-2],但由于术后创伤会引起患者免疫功能下降,且因老年患者机体功能逐渐退化,导致其术后出现肿瘤转移及复发的发生率较高[3]。有研究指出[4-6],多种细胞因子参与肝癌的发生、发展,包括血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)、E-钙黏蛋白(e-cadherin,EC)、转化生长因子β1(transforming growth factor-β1,TGF-β1)、胰岛素原样生长因子Ⅱ(insulin growth factorⅡ, IGF-Ⅱ),其中EC是与多种恶性肿瘤关系密切。本次研究就本院120例行肝切除术的老年肝癌者进行探讨,分析不同预后结局患者术围术期VEGF、EC、TGF-β1、IGF-Ⅱ水平差异,旨在了解老年肝癌患者围术期血液标志物与预后之间的关联性,为手术预后提供理论参考。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取本院2020年1月～2022年3月120例行肝切除术的老年原发性肝癌患者,均通过术后病理检查证实为肝癌,且均为首次发病,既往未采取抗癌治疗。120例中男86例,女34例;年龄(62.54±3.56)岁;BMI (23.48±2.32 )kg/m2。肝癌类型:胆管细胞肝癌38例,肝细胞肝癌82例;临床分期:Ⅱa期79例,Ⅱb期38例,Ⅲa期3例;Child-Pugh分级:A级105例,B级15例。以随访结局分为死亡组和存活组。两组患者BMI、肝癌类型以及临床分期差异具有统计学意义(P<0.05 ),见表1。本次研究获得本院医学伦理委员会审核通过(202077662),且受试者及家属均自愿签署知情通知书。

表1 不同结局患者一般情况比较

组别n临床分期(例)IIaIIbIIIaChild-Pugh分级(例)A级B级术式(例)局限切除规则性肝切除死亡组40192013372251存活组77571826981826t/χ2/Z值2.741.191.42P值0.0060.2750.234

1.2手术及随访情况 所有患者均进行常规肝切除术,其中局限性肝切除71例,规则性肝切除49例。术后均随访3年期间3例患者失访,随访率为97.5%。

1.3检测方法 患者术前、术后1周、2周各抽取其空腹静脉血3mL,离心15min,3500 r/min(r=8cm),取其上层血清并分装在1mL的冷冻管中,且于-18℃环境下进行冷冻待测处理。检测前1h将冷冻管取出,全部标本均在取样后1 d内结束全部检测操作。通过酶联免疫吸附法通过多功能酶标仪及其配套试剂盒(enzyme linked immunosorbent assay,ELISA)对血清VEGF、EC、TGF-β1、IGF-Ⅱ的水平进行检测,两组检测由同一名检验科医师按照试剂盒说明书操作。

1.4观察指标 将3次检测的平均值记为围手术期血清VEGF、EC、TGF-β1、IGF-Ⅱ指标。每隔3个月回访一次统计患者3年存活情况。

2 结果

1.1不同结局患者血清VEGF、EC、TGF-β1、IGF-Ⅱ水平比较 死亡组围手术期上述血清因子水平均高于存活组,差异有统计学意义(P<0.001)见表2。

表2 不同结局患者血清VEGF、EC、TGF-β1、IGF-Ⅱ水平比较

2.2不同表达生存曲线对比 KM生存曲线显示血清VEGF、EC、TGF-β1、IGF-Ⅱ水平不同的患者累计生存率差异有统计学意义(χ2=27.745、35.904、26.277、27.754,P<0.001)。

图1 各指标不同表达患者累计生存率比较

2.3血清VEGF、EC、TGF-β1、IGF-Ⅱ水平及联合检测对死亡事件的预测价值 ROC分析结果显示上述指标曲线下面积(AUC)均大于0.8,有较好的预测价值,联合检测AUC最大为0.868。见表3,图2。

表3 各指标及联合诊断效能

图2 各指标及联合检测对死亡事件的预测价值

3 讨论

原发性肝癌多发于老年群体,且因老年患者自身机体免疫功能低下,同时合并各种基础疾病,在很大程度上加大治疗难度[8-9]。肝癌首选治疗方法是手术,但手术创伤容易导致患者免疫功能减退,且术后肿瘤复发及转移的可能性较高,不利于改善患者预后情况[10-11]。近年来,VEGF、EC、TGF-β1、IGF-Ⅱ等因子在肝癌患者发生、进展中的影响已逐渐被关注,其水平变化与肝癌存在显著相关性[12],故联合检测血清EC、VEG F、IGF-Ⅱ、TGF-β1水平,可以更好的评价肝癌的病情和预后。

本次研究发现,存活组患者术后1周、2周的VEGF、EC、TGF-β1、IGF-Ⅱ水平平均值均低于术前,且均高于死亡组,与既往研究报道基本一致[13]。本次结果表明老年肝癌患者行肝切除术围术期其VEGF、EC、TGF-β1、IGF-Ⅱ水平随着治疗时间的推进与患者病情的变化而改变,参与肝癌的发生、发展过程,在评估患者病情与预后情况中具有一定的应用价值。

同时,本研究发现,相比死亡患者,存活患者围术期VEGF、EC、TGF-β1、IGF-Ⅱ水平明显降低。并且Spearman法统计结果表明老年肝癌肝切除围术期VEGF、EC、TGF-β1、IGF-Ⅱ水平与3年存活率均存在显著负相关关系。即与其预后存在显著负相关的关系,与部分研究结果一致[14-16]。可能与以下几点原因密切相关:(1)VEGF能诱导血管内皮细胞产生一系列生长因子,促进肝癌血管生成,进而促进肿瘤侵袭和转移。(2)EC作为抑癌因子,在肝癌中的高表达,提示患者病情进展、病情严重和不良的预后风险。EC在肝癌恶性肿瘤中的表达水平与患者的肿瘤体积和疾病严重程度有关。(3)TGF-β1在肝癌患者的高水平表达会刺激肝细胞增殖、分化、癌变等,其水平越高则表明患者病情较为严重,控制难度较大,发生不良预后事件的风险较高。(4)IGF-Ⅱ能够通过促进细胞增殖,利用细胞增殖调控机制引起细胞发生恶性病变,在细胞恶性病变过程中发挥重要调控作用。在肝癌患者的高水平表达则反映出患者肝癌恶性程度较高,治疗难度较大,对患者预后极为不利。老年肝癌患者行肝切除术后14d血清肿瘤标志物VEGF、EC、TGF-β1、IGF-Ⅱ水平较术前明显升高,且随着肝切除范围的扩大而升高,提示早期发现术后复发与转移,临床医生可在术前通过联合检测肿瘤标志物的变化来早期了解其不良预后风险,积极采取措施进行干预以改善其预后。

综上所述,老年肝癌患者肝切除术围术期VEGF、EC、TGF-β1、IGF-Ⅱ水平与其预后存在显著相关性,可作为评估老年肝癌患者行肝切除术预后的重要指标。但本次研究尚有不足之处,未涉及VEGF、EC、TGF-β1、IGF-Ⅱ水平单一或联合检测在评估老年肝癌患者预后价值是否存在差异及其与非老年患者的评估价值是否存在差异等问题,今后仍需进一步完善与总结。