基于美国FAERS数据库的3种新型口服抗凝血药的风险信号挖掘Δ

吕淑贤,崔学艳,梁笑笑,李 羚,韩 毅,黄 欣#(1.山东第一医科大学第一附属医院/山东省千佛山医院临床药学,济南 250014; 2.山东省医药卫生临床药学重点实验室,济南 250014; .山东中医药大学药学院,济南 25055)

抗凝血药通过影响凝血过程中的某些凝血因子阻止凝血过程,可用于防治血管内栓塞或血栓形成的疾病[1]。与肝素、低分子肝素等胃肠外给药的抗凝血药相比,口服抗凝血药因给药方便,在预防缺血性脑卒中或其他血栓性疾病方面发挥着更大的作用。华法林为传统的口服抗凝血药,但其治疗窗狭窄,不同人体对药物的反应存在明显的个体差异,且与多种药物、食物存在相互作用[2-4]。新型口服抗凝血药(new oral anticoagulants,NOAC)的引入为抗凝治疗带来了新的选择。国内外多项指南,如《中国骨科大手术静脉血栓栓塞症预防指南》[5]、《深静脉血栓形成的诊断和治疗指南(第三版)》[6]、《2019 美国心脏协会(AHA)/美国心脏病学会(ACC)/美国心律学会(HRS)心房颤动患者管理指南》[7]、《2020 欧洲心脏病学会(ESC)/欧洲心胸外科协会(EACTS)心房颤动诊断管理指南》[8]等均建议NOAC为血栓或预防首选的口服抗凝血药。达比加群酯、利伐沙班和阿哌沙班是在我国上市的主要NOAC[9]。本研究利用美国食品药品监督管理局(FDA)不良事件报告系统(FAERS)数据库中达比加群酯、利伐沙班、阿哌沙班的病例报告,挖掘上述3种NOAC的风险信号,为临床合理用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 资料来源

本研究数据来源于FAERS数据库。

1.2 数据提取与处理

通过OpenVigil 2.1数据平台查询FAERS数据库进行数据提取,分别以达比加群酯、利伐沙班、阿哌沙班的药品通用名为检索词,具体检索词为“dabigatran etexilate”“dabigatran”“rivaroxaban”和“apixaban”,检索期限为2004年第1季度至2021年第3季度。不良反应规范化描述和分类采用《国际医学用语词典》(25.0版)中的首选语(PT)和系统器官分类(SOC)。在人口学分析中,同一患者的多份报告只保留1份进行统计学分析。

1.3 信号检测方法

表1 比值失衡测量法四格表Tab 1 Four-fold table of disproportionality measurement

2 结果

2.1 药品不良事件(ADE)报告的基本情况及人口学特征

检索到达比加群酯、利伐沙班、阿哌沙班的ADE报告分别为54 932、112 642、108 850份,ADE报告基本情况及人口学特征见表2。3种药物使用人群的共同点是男女比例基本相当,>65岁的老年患者居多,多数出现ADE的患者会住院或住院时间延长。报告显示,服用达比加群酯的患者出现危及生命、住院或住院时间延长的占比最大,服用阿哌沙班的患者致残占比最大,服用利伐沙班患者的转归总体介于达比加群酯和阿哌沙班之间。

表2 ADE报告的基本情况及人口学特征[例(%)]Tab 2 Basic information and demographic characteristics of ADE reports [cases(%)]

2.2 基于PT术语的ADR信号检测结果

3种NOAC的发生例数排序居前15位的ADR信号见表3;3种NOAC的信号强度排序居前10位的ADR信号见表4。(1)达比加群酯:发生例数排序居第1位的ADR为胃肠出血(PRR=28.31,ROR=32.01),报告数为5 477例,有1个ADR未在药品说明书中出现;信号强度排序居第1位的ADR为胃液潜血阳性(PRR=66.55,ROR=66.56),有0个ADR未在药品说明书中出现。(2)利伐沙班:发生例数排序居第1位的ADR为胃肠出血(PRR=46.45,ROR=54.47),报告数为14 645例,有1个ADR未在药品说明书中出现;信号强度排序居第1位的ADR为出血性动静脉畸形(PRR=689.45,ROR=692.06),有3个ADR未在药品说明书中出现。(3)阿哌沙班:发生例数排序居第1位的ADR为出血(PRR=6.09,ROR=6.25),报告数为2 927例,有3个ADR未在药品说明书中出现;信号强度排序居第1位的ADR为脊髓蛛网膜下腔出血(PRR=50.58,ROR=50.59),有4个ADR未在药品说明书中出现。

表3 3种NOAC的ADR信号挖掘结果(发生例数排序居前15位)Tab 3 Results of ADR signal mining for the three NOAC (top 15 ranked by occurrence)

表4 3种NOAC的ADR信号挖掘结果(信号强度排序居前10位)Tab 4 Results of ADR signal mining for the three NOAC (top 10 ranked by signal strength)

2.3 3种NOAC的主要出血ADR发生率

3种NOAC的主要出血ADR发生率(以达比加群酯结果的发生例数排序居前10位出血ADR进行数据提取)见图1。达比加群酯、利伐沙班、阿哌沙班发生率最高的出血ADR分别为胃肠出血(9.97%)、胃肠出血(13.00%)、出血(2.69%),发生率最低的均为下消化道出血(发生率分别为1.08%、1.06%、0.22%);在各部位出血事件中,利伐沙班的发生率较另外2个NOAC更高。

图1 3种NOAC的主要出血ADR发生率Fig 1 Incidence of major bleeding ADR in the three NOAC

3 讨论

3.1 药品说明书中已知的ADR

3种NOAC的ADR大多与出血有关,与其药品说明书中主要的ADR为出血相一致,并且有数据显示,在我国北京地区使用的NOAC中,出血是其主要的ADR[10]。提示出血仍是3种NOAC需重点关注的风险。本研究结果提供了3种NOAC的新的出血部位(药品说明书中未显示的出血部位)。(1)达比加群酯:在发生例数方面,胃肠出血、贫血、消化不良、血尿症、鼻衄均为药品说明书中的“常见”ADR,多数出血ADR为胃肠道或颅内,与其他FAERS研究结果[11]一致;而药品说明书中颅内出血为“不常见”ADR,颅内出血的发生率在真实世界中可能比临床研究高,值得重视。在信号强度方面,创伤性血胸、肠系膜出血提示了新的出血部位。(2)利伐沙班:在发生例数方面,胃肠出血、直肠出血、上消化道出血、下消化道出血等多为胃肠道出血;在信号强度方面,滑膜囊血肿、吻合口溃疡出血、肠憩室出血提示了新的出血部位。(3)阿哌沙班:在发生例数方面,出血、胃肠出血、鼻衄、挫伤、血肿、血尿症、直肠出血为药品说明书中的“常见”ADR;在信号强度方面,喉部出血提示了新的出血部位。

3.2 药品说明书中未知的风险信号

本研究在发生例数和信号强度方面,对3种NOAC的风险进行分析,发现了可疑高风险信号。

(1)达比加群酯的黑便例数较高,达比加群的出血部位易发生在胃肠道,黑便可能与胃肠道出血有关[12]。提示达比加群酯的出血集中在胃肠道。

(2)利伐沙班和阿哌沙班的分析结果显示,发生例数较多的可疑高风险信号为急性肾损伤(发生例数排序居第10位)和肾功能损害(发生例数排序居第9位)。凌涛等[13]基于openFDA数据平台的API模块进行信号挖掘,提示肾损害为利伐沙班的风险信号。2017年,有文献报道1例轻度肾损伤患者服用阿哌沙班几日后,出现少尿,肾脏活检显示严重的急性肾小管坏死,导致肾损伤加重[14]。一项Meta分析结果显示,在Ⅲ期随机对照试验中,服用NOAC的患者发生肾衰竭的风险与服用华法林的患者相似;与低分子肝素相比,利伐沙班在肾衰竭发生率方面没有差异,但肌酐升高的风险增加[15]。NOAC对肾脏的伤害比华法林更小,但仍然会在肾损害方面起促进作用[16]。服用NOAC的患者合并肾脏疾病是常见的情况[17]。不能排除肾脏疾病是患者的合并症,但肾损伤值得重视。

(3)利伐沙班的ADR中,出血性糜烂性胃炎、红皮病型特应性皮炎、胃pH升高的PRR值和ROR值较大,为可疑的高风险信号。阿哌沙班的可疑风险信号较多,涉及肾脏及泌尿系统、皮肤及皮下组织、耳及迷路等。信号强度较高的ADR包括高钾尿、肺活量测定法异常、皮肤压力印记、听觉障碍为可疑高风险信号。其中,耳及迷路类疾病值得重视,如听觉减退(发生例数排序居第10位)、听觉障碍(信号强度排序居第7位),还未有文献报道过类似风险信号。

3.3 3种NOAC主要的出血ADR分析

数据挖掘结果显示,胃肠出血是发生例数最高的ADR,利伐沙班的胃肠出血发生率高于达比加群酯和阿哌沙班。文献报道,排除剂量的影响因素后,与达比加群酯、利伐沙班相比,阿哌沙班主要胃肠道出血的发生率较低[18];联合应用抑酸护胃药物,胃肠出血风险降低最少的为利伐沙班(达比加群:RR=0.53,P≤0.001;阿哌沙班:RR=0.67,P≤0.001;利伐沙班:RR=0.73,P≤0.001)[19]。3种NOAC的出血风险发生率整体表现为利伐沙班>达比加群酯>阿哌沙班。达比加群酯为直接凝血酶抑制剂,利伐沙班和阿哌沙班为直接Ⅹa因子抑制剂,药物相互作用、药动学等均有不同[9]。有研究结果显示,在静脉血栓栓塞症患者中,阿哌沙班的出血风险低于利伐沙班[20];在心房颤动患者服用NOAC致大出血的风险方面,阿哌沙班的风险低于达比加群酯或利伐沙班,达比加群酯的风险低于利伐沙班[21]。本研究中,各出血风险的整体结果与上述文献一致。

3.4 本研究的优势和局限性

FAERS数据库是一个包含自发ADE报告的数据库,收集来自美国、加拿大、英国和日本等多国的报告,这些报告来自药品制造商、消费者、医疗保健专业人员或其他人员。但FAERS数据库规模庞大,并且其中很多报告信息不全,甚至是错误的,数据分析难度大,限制了非FDA研究人员的使用。OpenVigil平台可以利用FAERS数据库进行分析,是由德国的临床药理学和计算机专家Ruwen Böhm教授和其团队开发的一种基于网络的新型药物警戒分析工具,是第1个将药物警戒结果直接应用于现实临床问题[22]。有效的病例筛选能提高结果的准确性。本研究的主要优势为利用OpenVigil平台进行专业的信号风险挖掘,数据质量更具说服力;局限性为FAERS数据库本身具有的重复报告很多,部分报告没有包含必要的信息,且患者基础疾病、联合用药、服用剂量等信息过少,不足以进行相关亚组分析,大多数报告中的患者非我国患者,在种族的差异上无法进行比较分析。

综上所述,本研究通过FAERS数据库进行分析挖掘,以期为临床应用达比加群酯、利伐沙班、阿哌沙班提供参考,关注新的风险信号,根据患者具体情况合理选择用药,开展药学监护,保障患者用药安全。同时,FAERS数据库具有局限性,有待进一步研究。