围绝经期睡眠障碍中医证型特点及用药规律文献挖掘研究Δ

郭霖霖,刘雁峰,任巧生,郑志博,孔鑫靓,闫 菲,李 影(.北京中医药大学第一临床医学院, 北京 00029; 2.北京中医药大学东直门医院妇科, 北京 00700)

围绝经期睡眠障碍指绝经前后妇女出现的以入睡困难、易醒、睡眠质量差等为特点的一系列临床症状[1]。全国妇女健康研究(SWAN)对超过3 000名女性进行8年研究发现,睡眠障碍的发病率在围绝经期显著升高[2]。长期睡眠障碍易增加患情绪障碍[3]、心血管疾病[4]和2型糖尿病[5]等的风险。因此,改善围绝经期女性睡眠质量已经成为围绝经期女性的迫切需求和医学界的研究热点。本研究收集运用中医药治疗围绝经期睡眠障碍的相关文献,统计、归纳本病的常见中医证型,挖掘用药规律,以期为临床治疗提供思路。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 纳入标准:(1)患者符合围绝经期[6]以及睡眠障碍[7]的诊断标准;(2)诊断标准涉及中医证型,或设有单纯使用中药的治疗组且处方用药完整、剂量准确;(3)单纯中药组纳入患者≥20例;(4)文献表明疗效确切,治疗后病情减轻或缓解。

1.1.2 排除标准:(1)研究对象为由躯体疾病(如慢性阻塞性肺疾病、消化性溃疡和心绞痛)等原因导致的继发性睡眠障碍患者;(2)单纯中药组使用的是中成药;(3)关键信息报告不完整,如涉及多个中医证型时未分别报告相应样本量或单纯中药组处方信息不全等;(4)综述、经验、动物实验及临床研究中包含西药、针灸、推拿等其他干预者。符合上述一项者,即予排除。

1.2 文献检索方法

检索中国知网、万方数据库和维普数据库中2000年1月至2022年6月的中医药治疗围绝经期睡眠障碍的临床研究文献。检索词为“围绝经期失眠”“围绝经期睡眠障碍”“围绝经期失眠症”“更年期失眠症”“更年期睡眠障碍”“围绝经期不寐”“更年期不寐”“中医”“方剂”“中医药”“中药”“中西医”“中西医结合”和“传统医学”等。

1.3 文献筛选

首先利用Endnote 20.3查重与排重,再进一步人工查重。通过阅读题目、摘要和关键词,对文献进行初筛,排除与中医药治疗围绝经期睡眠障碍无关的文献;通过阅读全文进行二次筛选。

1.4 数据规范

根据纳入、排除标准进行筛选,将符合条件的处方录入Excel 2019软件建立数据库,运用Python 3.8软件比对《中华人民共和国药典:一部》(2020年版)[8]及《中药学》[9]对中药俗称、别名和炮制名称进行统一,由2名研究人员分别进行逐一核对与校正,如将“生龙骨”“煅龙骨”统一为“龙骨”,“夜交藤”统一为“首乌藤”,“仙灵脾”统一为“淫羊藿”,“清半夏”“法半夏”和“姜半夏”统一为“半夏”等,并删除对性味的修饰词,如微寒、微苦等统一为寒、苦。对组合概念进行拆分,如将药味“味酸甘”拆分为“味酸”“味甘”,归经“归肝肾经”拆分为归“肝经”“肾经”等。

1.5 数据分析

运用Python 3.8编写数据导入脚本将规范后的药物导入Excel 2019软件,并由2名研究人员分别进行逐一核对与校正,然后编写统计分析脚本进行药物使用频数、功效分类、性味和归经等统计;调用Python 3.8中的Apriori算法进行关联分析,采用SPSS Statistics 26.0统计软件完成系统聚类分析。(1)描述性分析:采用频数分析方法,计算药物的种类以及每味药物的使用频次。(2)聚类分析:对使用频次>20次的药物,按照药物的性味、归经及功效主治以分层聚类法进行聚类分析。(3)关联规则分析:采用关联规则挖掘药对配伍规律,设置最小支持度为10%,最小置信度为90%,提升度>1。

2 结果

2.1 文献基本情况

检索总共得到917篇文献,去掉重复文献后剩余863篇,初筛后剩余430篇,二筛最终筛选得到109篇文献。其中,报告中医证型的文献54篇,报告中药处方的文献109篇,见图1。

图1 文献检索流程图Fig 1 Flow chart of literature retrieval

2.2 证型统计

109篇涉及证型的文献共纳入4 020例患者,其中阴虚火旺证、肾虚肝郁证和心肾不交证患者比例均>10.00%,见表1。

表1 各证型患者数量分布Tab 1 Distribution of number of patients by symptom types

2.3 用药频次统计

2.3.1 药物数量及频次:109篇文献中报告完整处方109张,共涉及药物124味,药物总频次为1 283次。其中最高频次药物为酸枣仁(69次),其次依次为白芍、当归、茯苓、首乌藤和甘草等。高频药物(频次>20次)共21味,归经主要为肝、心、脾和肾经,见图2。

图2 处方药物频数、归经分布聚类图Fig 2 Cluster plot of frequency and attribution distribution of prescription drugs

2.3.2 药物性味、归经:对涉及的124味药物进行性味和归经的统计分析,将同一味药物的多个药性、药味和归经分别进行统计。发现药性主要集中于寒、平、温性,药味主要见甘、苦、辛、酸味;频次数排序居前5位的归经分别为肝经(486次)、心经(380次)、脾经(311次)、肾经(310次)和胆经(208次),频次均>200次,与高频药物归经基本一致,见图3。

图3 处方药物性味、归经分布图Fig 3 Distribution of taste and attribution of prescription drugs

2.4 关联分析

采用Python 3.8调用apriori算法对高频药物(频次>20次)进行关联规则分析,得出关联规则可视化“网络图”,见图4。设置最小支持度为10.00%,最小置信度为90.00%,最小提升为1,得到二项关联规则1条,三项关联规则19条,见表2。

表2 高频药物关联规则分析表Tab 2 Analysis table of association rules of high-frequency drugs

2.5 聚类分析

采用SPSS Statistics 26.0中的组间连接,选择皮尔逊相关性,对21味高频药物进行系统聚类分析,生成树状图(见图5)和冰柱图(见图6),结合相关知识,分析出7个药物聚类组合。C1:龙骨,牡蛎,白芍,柴胡;C2:黄连,黄芩,生地黄;C3:山茱萸,山药,熟地黄;C4:首乌藤,百合;C5:当归,女贞子;C6:远志,合欢皮;C7:知母,川芎,茯苓,甘草,酸枣仁。

3 讨论

3.1 病机以阴虚火旺为主,与肾、肝、心三脏功能失调关系密切

根据统计结果可知,围绝经期睡眠障碍以阴虚火旺证最为多见,并与肾虚、肝郁关系密切。清代《医效秘传》[10]中记载,“夜以阴为主,阴气盛则目闭而安卧,若阴虚为阳所胜,则终夜烦扰而不眠也”,指出阴虚火旺会导致睡眠障碍。围绝经期女性年逾四十。《素问·上古天真论》[11]中记载,“年四十,而阴气自半也,起居衰矣”。围绝经期女性肾水渐涸,阴虚阳盛故睡眠障碍;肾阴不足,肝失濡养,疏泄失司形成肾虚肝郁证;肾水不足,不能上济于心,心火独亢于上,而成心肾不交之证。由统计结果可知,除阴虚火旺证外,肾虚肝郁证和心肾不交证占比较大,证实了肾、肝、心三脏在本病发生、发展中的重要地位。围绝经期睡眠障碍患者可出现焦虑、抑郁等情绪障碍,表明该类患者常有肝郁表现[12]。肝主藏血、调畅气机,围绝经期女性肝失疏泄,一则导致藏血功能异常,血不循经而成瘀,一则致使气滞血不行而成瘀,使气血失和而不寐。这一点在文献研究中也有对应,如见肾虚血瘀证和肾虚肝郁血瘀证等。

3.2 治法以宁心安神为主,重滋阴清热、补益肝肾

根据复杂网络分析所得的核心药物群,文献报道中治疗围绝经期睡眠障碍的常用药物主要有6类。

3.2.1 重镇安神药:如龙骨、牡蛎、白芍和柴胡,有柴胡加龙骨牡蛎汤之意,其中,龙骨、牡蛎合用重镇安神;白芍柔肝缓急,配伍龙骨、牡蛎平抑肝阳;柴胡和解少阳,疏肝解郁,升清阳;4药攻补结合,升降相因,共奏重镇安神、养肝疏肝之效。临床研究结果发现,柴胡加龙骨牡蛎汤治疗本病疗效显著[13]。

3.2.2 清热泻火药:如黄连、黄芩和生地黄,寓《证治准绳》中黄芩黄连汤[14]之内涵所在。黄连性寒,善清心火;黄芩性寒、味苦,长于清中上焦湿热,二者并用则清实热之力倍增。生地黄性甘寒,善于滋肾阴降虚火,阴足则免去热病伤阴之弊。

3.2.3 滋阴补肾药:如山茱萸、山药和熟地黄,寓“三补三泻”六味地黄丸的“三补”之意[15]。熟地黄填精益髓,滋阴补肾;山茱萸补养肝肾,并能涩精;山药双补脾肾,补气养阴;3药合用,肝肾脾3条阴经“三阴并补”[16]。该类药物既可针对本有阴虚的患者,又可用于肝郁患者,与疏肝理气药配伍能防其辛温耗散伤阴。

3.2.4 宁心安神药:如首乌藤、百合、合欢皮和远志,均为宁心安神之品,味多甘,均入心经,皆有助眠之效。首乌藤性平、味甘,有补养阴血、养心安神之功,现代药理学研究结果表明,首乌藤的主要化学成分为醌类和黄酮类等,具有镇静催眠的功能[17];百合性寒、味甘,具养阴清心、宁心安神之力;合欢皮性平、味甘,奏疏肝解郁、悦心安神之效;远志性温,味辛、苦,为交通心肾、安神定志之品。上述4药在宁心安神方面各有偏重,针对不同病机,共同恢复心主神志的功能,使心神安宁。

3.2.5 滋养阴血药:如当归、女贞子。当归甘温质润,为补血之圣药,治血虚不寐,又能活血行瘀,治血瘀不寐;女贞子味甘、性凉,功善补阴,又能清虚热,补中有清,治肝肾阴虚不寐。上述2药均入肝经,补血活血,使肝血得充,补不留瘀;温凉并用,使阴平阳秘,精神乃固。

3.2.6 养血清热药:如知母、川芎、茯苓、甘草和酸枣仁,为治疗虚烦不眠的酸枣仁汤之组成。清代《金匮要略心典》[18]中记载,“虚劳之人,肝气不荣,则魂不得脏,魂不脏故不得眠。酸枣仁补肝敛气,宜以为君”。研究结果表明,酸枣仁的化学成分主要为黄酮类、皂苷类,其镇静催眠的效果优于地西泮,且无不良反应[19]。酸枣仁养心补肝,宁心安神,敛汗,生津;茯苓宁心安神;川芎与酸枣仁相伍,寓散于收,补中有行;知母滋阴润燥;甘草清热解毒;诸药共奏养血清热、宁心安魂之功。临床研究结果证实,酸枣仁汤治疗围绝经期睡眠障碍效果明显,可调节患者雌激素水平[20]。

由此可见,围绝经期睡眠障碍的治法以宁心安神为主,同时重在滋补肝肾之阴,清泻心肝之热,还常补血活血。由高频药物统计及复杂网络分析结果可见,以龙骨、牡蛎、首乌藤和合欢皮为代表的安神药与以山茱萸、山药和熟地黄等为代表的滋阴药是用药的重中之重,上述治法规律与本病的病机特点基本一致。因此,治疗本病应首分虚实,采用重镇安神或宁心安神法,以及泻实火或者清虚热法,用药补阴清热并行,养血活血同用。

3.3 用药以养阴清热为主,补泄并用,虚实兼顾

对药物进行性味分析可见,寒性、平性药物占比较高,甘味、苦味药物使用较频。甘寒药物有养阴之用,苦寒药物有清热之效。围绝经期睡眠障碍的病机以阴虚火旺为主,可由于精亏血少,阴液大伤而内生虚热;也可由于实火伤阴,耗津动血而阴虚火旺,病机虚实夹杂,故需养阴清热并举,使阴阳调和,寤寐有司。因此,用药常选平补阴阳、性味甘寒之品,佐以苦味。如首乌藤(甘平)、知母(甘平)和酸枣仁(甘酸平)等,既有滋阴之功,又药性平和。因围绝经期女性天癸将竭,阴精不足,故补以柔和的养阴药,使养阴以涵阳。

在关联规则分析、聚类分析挖掘出的药对药组中,可见功效接近、相辅相成的组合,如墨旱莲-女贞子(滋补肝肾)、女贞子-熟地黄-白芍(滋补肝肾)、山茱萸-首乌藤-熟地黄(补血滋阴)、山茱萸-首乌藤-白芍(补益精血)、熟地黄-百合-白芍(滋阴养血)及熟地黄-百合-首乌藤(补养阴血)。同样也有功效相异、相反相成的组合,如当归-合欢皮-白芍(养血与活血并用)、当归-柴胡-白芍(养血加之疏肝)、白芍-龙骨-牡蛎(散收并用潜阳)、川芎-知母-酸枣仁(补泄同施清热)及白芍-山药-山茱萸(滋阴助阳益气)。

通过复杂网络分析挖掘出的核心处方则涵盖了安定心神(重镇安神、养血安神、解郁安神和清心安神)、滋阴清热(滋肝肾之阴血、清虚热或实热)的功效,体现了以安定心神为主,标本兼顾、治分虚实的治疗特色。可见,药物组合与本病心神不安、阴虚火旺的病机十分契合。

综上所述,通过对中医药治疗围绝经期睡眠障碍临床研究文献的搜集分析和数据挖掘,可知本病常见的证型有阴虚火旺证、肾虚肝郁证及心肾不交证等,病机以阴虚火旺为主,与肾、肝、心三脏功能失调关系密切,治法以安定心神为主,重在滋阴清热、补益肝肾,针对围绝经期阴虚火旺的关键病机,用药以养阴清热为主,补泄并用,虚实兼顾,以达阴阳调和、心神安宁之效,神主睡眠,神安则眠安。

本研究归纳了围绝经期睡眠障碍的病证特点及用药规律。为了更精准分析研究者治疗本病的思路,本研究主要选择了成方或自拟方进行挖掘,以后可对治疗本病的中成药、中西医结合方案或外治方法开展研究。当前关于围绝经期睡眠障碍的文献和临床研究较为有限,未来还需要更大样本的临床数据以深入研究其用药规律。临床诊治本病时,除参考上述病机特点和用药思路外,还应因人而异,需根据患者的具体情况确定最适宜的治疗方案。