达贝预防原发性肾病综合征血栓并发症的临床研究

程冕　王宁燕　巢永胜

【摘要】    目的   观察阿戈托班（达贝）预防原发性肾病综合征（NS）血栓并发症的临床效果。方法    选择2016年8月—2019年8月在联勤保障部队第902医院诊治的原发性NS患者58例，按随机数字表法分为齐征组以及达贝组，每组29例，2组分别在一般治疗的基础上加用低分子肝素治疗和阿戈托班治疗。疗程结束后观察2组患者的凝血酶原时间（PT）、活化部分凝血活酶时间（APTT）和血栓并发症发生率。结果    齐征组治疗3个月后的PT、APTT低于达贝组，差异有统计学意义（P<0.05）。齐征组3个月内血栓并发症发生率高于达贝组，差异有统计学意义（P<0.05）。结论    低分子肝素和阿戈托班都可以减少原发性肾病综合征患者下肢深静脉发生血栓的概率，但阿戈托班的临床效果更佳。

【关键词】  原发性肾病综合征；达贝；下肢深静脉血栓；预防效果

中图分类号：R453        文献标识码：A

文章编号：1672-1721（2023）02-0145-03

DOI：10.19435/j.1672-1721.2023.02.047

肾病综合征是一组以大量蛋白尿（>3.5 g/d）、低白蛋白血症（<30 g/L）、水肿和（或）高脂血症为特点的临床综合征，原发性肾病综合征（NS）是肾病综合征中的一类，传统医学中属于“水肿”范畴。NS常见的并发症包括感染、血栓、栓塞、急性肾损伤、蛋白质及脂肪代谢紊乱，血栓最为常见，成人肾病综合征的血栓发生率为10%～40%。有静脉血栓栓塞症（主要包括下肢深静脉血栓、肾静脉血栓）和肺动脉栓塞。肾静脉血栓的形成可进一步加重肾脏损害，使病情恶化。下肢深静脉血栓最为常见，如处理不及时、不恰当，可能会引起肺栓塞，导致晕厥、呼吸困难甚至死亡等严重后果[1]。本研究选择58例原发性NS患者，分别应用低分子肝素和阿戈托班（达贝）治疗，观察血栓并发症发生率，汇报如下。

1    资料与方法

1.1    一般资料    选取2016年8月—2019年8月在联勤保障部队第902医院诊治的58例原发性NS患者，按随机数字表法分为齐征组以及达贝组。齐征组29例，男18例，女11例，年龄最大78岁，最小44岁，平均年龄（63.3±5.4）岁，病程3～8年，平均（5.3±1.2）年；达贝组29例，男18例，女11例，年龄最大79岁，最小45岁，平均年龄（61.6±4.8）岁，病程2.5～7年，平均（4.9±1.4）年。纳入标准：原发性肾病综合征患者，对此次研究知情同意。排除标准：临床资料不完整，继发性肾病综合征，合并其他严重全身性疾病的患者。2组性别、年龄、病程等一般资料比较无显著差异（P>0.05）。

1.2    方法

1.2.1    常规治疗    予以低盐优质蛋白饮食、醋酸泼尼松（安徽金太阳生化药业有限公司，国药准字2H6414380）60 mg，1次/d，双嘧达莫（亚宝药业集团股份有限公司，国药准字H14020968）50 mg，3次/d，盐酸贝那普利片（洛汀新，北京诺华制药有限公司，国药准字H20030514）10 mg，1次/d。

1.2.2    齐征组    在常规治疗基础上，加用低分子肝素钠注射液（齐征，齐鲁制药有限公司，国药准字00H920007）治疗，5 000 U，皮下注射，1次/12 h，连续使用10 d。

1.2.3    达贝组    在常规治疗基础上，加用阿戈托班注射液（达贝，天津药物研究院药业有限责任公司，国药准字H20050918）20 mg，静滴，1次/d，连续使用10 d[2]。

1.3    观察指标    观察2组患者治疗3个月后的凝血酶原时间（PT）、活化部分凝血活酶时间（APTT），统计静脉血栓并发症发生率。

1.4    统计学方法    计量资料行t检验，计数资料行χ²检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2    结果

齐征组治疗3个月后的PT、APTT低于达贝组，血栓并发症发生率高于达贝组，差异均有统计学意义（P<0.05），见表1。

3    讨论

肾病综合征静脉血栓发病率报道不一，深静脉血栓约15%、肺静脉栓塞约10%～30%。肾病综合征的高凝状态被认为是由于肾小球抗凝物质（抗凝血酶Ⅲ）丢失、肝脏促凝血物质合成增加（纤维蛋白原、因子Ⅴ、因子Ⅷ）、血小板活化和聚集性增加、纤溶活性降低和肾脏局部凝血激活所导致。

原發性肾病综合征预防性抗凝药物常采用肝素、低分子肝素皮下注射以及口服华法林。普通肝素治疗剂量个体差异较大，使用时必须监测凝血功能，一般采用静脉持续给药，起始剂量为80～100 U/kg静脉推注，之后以10～20 U/（kg·h）静脉泵入，以后每4～6 h根据APTT再作调整，使国际标准化比值（INR）保持在1.5～2.5。普通肝素可引起血小板减少症（HIT），在使用的第3～6天应复查血小板计数，HIT诊断一旦成立应停用普通肝素。低分子肝素出血性副作用小，HIT发生率低于普通肝素，使用时大多数患者无需监测凝血功能，临床按体质量给药，每次100 U/kg，1次/12 h，皮下注射。但是低分子肝素有较长的半衰期，可能会增加抗凝治疗的出血风险，尤其是血小板减少的患者，且低分子肝素有可能刺激机体免疫反应，诱发血小板减少症，使其应用受到了一定的限制[3]。间接Ⅹa因子抑制剂（如磺达肝癸钠）：治疗剂量个体差异小，1次/d，无需监测凝血功能，对肾功能影响小于低分子肝素。维生素K拮抗剂（如华法林）：是长期抗凝治疗的主要口服药物，效果评估需监测INR，治疗剂量范围窄，个体差异大，药效易受多种食物和药物影响。治疗首日常与低分子肝素或普通肝素联合使用，建议剂量2.5～6.0 mg/d，2～3 d后开始测定INR，当INR稳定在2.0～3.0并持续24 h后停低分子肝素或普通肝素，继续华法林治疗。阿戈托班是一种短效的凝血酶抑制剂，直接作用于凝血酶发挥抗凝作用。该药于20世纪80年代初首次在日本上市，用于临床治疗周围动脉闭塞性疾病，是新型抗凝药的代表。直接凝血酶抑制剂作用更趋于单靶点，可选择性地与凝血酶活性位点结合而抑制凝血酶活性，具有抗凝作用强、特异性高、临床使用更加方便安全的特点。直接凝血酶抑制剂已成为对抗静脉血栓和心血管事件的一线选择，在临床治疗血栓类疾病中具有重要意义[4]。

研究显示，阿戈托班具有多种药理作用，且不会延长出血时间，不影响血小板功能与数量，其半衰期短，停药后APTT 可快速恢复。阿戈托班主要在肝脏代谢，肾功能不全的患者使用时无需特别调整药量，对于原发性肾病综合征患者十分适合[5]。直接凝血酶抑制作用：直接凝血酶抑制剂的作用不依赖于体内的抗凝血酶，直接与凝血酶结合和灭活，分为二价抑制剂和一价抑制剂。阿戈托班是一价抑制剂的代表药物，具可逆性，能有效抑制纤维蛋白形成，血小板聚集，凝血因子Ⅴ、Ⅷ、Ⅻ和蛋白C的活性。阿戈托班不抑制其他丝氨酸蛋白酶，既能抑制游离的凝血酶，又能抑制与血凝块结合的凝血酶，与APTT或者活化凝血时间（ACT）相关性良好。阿戈托班的临床药理学特性提供了最小的出血风险、非常迅速的抗血栓疗效、可预测的剂量反应以及停止用药后凝血系统迅速恢复到基线的可能性。抑制血栓形成及改善血管内皮功能作用：阿戈托班直接作用于凝血酶发挥抗凝作用，随着临床的广泛应用，近年来研究发现，阿戈托班还通过对凝血酶的抑制作用下调各种炎症和血栓细胞因子。有研究发现，在肺血管床中血栓形成与炎症反应有关，阿戈托班可以下调导致炎症和血栓形成的细胞因子水平，推测其能抑制血栓形成。研究显示[6]，阿戈托班的抗炎和改善血管内皮功能为除抗凝外的作用机制。其他作用：在糖尿病心肌病大鼠模型中，0.3，1.0 mg/kg阿戈托班治疗4周后，降低了大鼠血糖和胆固醇水平，通过改善收缩和舒张功能缓解心室功能障碍，减少了心肌纤维化，并减少细胞凋亡，表明阿戈托班具有显著的抗纤维化、抗炎和抗凋亡潜力。此外，Asanuma等为阐明凝血酶抑制剂阿戈托班对乳腺癌细胞骨转移的疗效，考察了凝血酶和阿戈托班（腹腔注射给药，每天9 mg/kg，连续28 d）治疗后组织因子（TF）活化和血管内皮生长因子（VEGF）分泌情况，结果显示凝血酶不仅可增强VEGF分泌，而且对TF的再表达具有正反馈机制。这些结果表明，抑制凝血酶对抑制肿瘤转移可能有重要价值。Yeh等在阿戈托班对凝血酶外切酶功能调节作用的研究中，不仅强调了凝血酶变构的功能效应，而且发现单个活性位点定向的凝血酶抑制剂独特地调节胞外功能，从而确定了潜在的新的作用机制。近年来，有研究还证明了阿戈托班的非凝血酶抑制作用，如扩张血管和改善微循环，及潜在的抗病毒活性等。在一项安慰剂对照试验中，与安慰剂组相比，持续输注阿戈托班[5 μg/（kg·min），持续60 min，治疗2周]可以提高周围动脉梗阻性疾病患者的血浆一氧化氮和亚硝酰血红蛋白水平，从而改善微循环。在另一项动物研究中发现，在病毒攻击后立即注射阿戈托班可保护小鼠免受人类偏肺病毒感染，并显著降低病死率和病毒载量，小鼠体质量减轻和肺部炎症症状减弱[7]。

当前阿戈托班在临床实践中得到多个学科的广泛应用，在肾内科主要用于肾脏替代治疗中，肾脏替代治疗（RRT）是治疗多种原因所致急性、慢性肾功能衰竭的主要方法，2012年3月，改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）发布的《KDIGO急性肾损伤临床实践指南》提出，急性肾损伤（AKI）的肾脏替代治疗抗凝方案中，HIT患者须停用所有肝素制剂，推荐使用直接凝血酶抑制剂（如阿戈托班）或Xa因子抑制剂（如达那肝素或磺达肝素），不推荐其他抗凝药物或不用抗凝药物（1A证据）。无严重肝功能衰竭的HIT患者，RRT期间建议使用阿戈托班，不建议使用其他凝血酶抑制剂或Xa因子抑制剂（2C证据）。Klingele等评价了阿戈托班在心脏手术后早期持续RRT中作为抗凝剂的应用，将94例患者分为3组，接受阿戈托班治疗的患者组，阿戈托班初始剂量为0.25 mg/（kg·min），后续剂量按体外回路内测定的APTT（60～90 s）滴定，并与普通肝素在出血并发症和抗凝效果方面进行了比较，结果显示阿戈托班对心脏术后持续RRT患者有良好的抗凝作用。我国心脏外科围术期连续性肾脏替代治疗专家共识的推荐意见也指出，对于存在枸橼酸局部抗凝禁忌证者，可采用肝素、阿戈托班等进行全身抗凝，应用之前要充分评估患者出血风险[8]。一项评价直接将凝血酶抑制剂用于肾脏替代治疗中效果的Meta分析研究结果显示，在肾脏替代治疗中应用阿戈托班可明显减少血栓及管路凝血发生，不增加病死率与出血风险。阿戈托班在临床也被用于预防和治疗静脉血栓形成，中华医学会外科学分会2017年《深静脉血栓形成的诊断和治疗指南（第三版）》指出，直接Ⅱa因子抑制剂（如阿戈托班）静脉用药，相对分子质量小，能进入血栓内部，对血栓中凝血酶抑制能力强于肝素，主要适用于急性期、HIT及存在HIT风险的患者。阿戈托班治疗是有效且安全的，可以迅速改善症状，出血并发症和病死率低。目前的文献证据表明，阿戈托班耐受性良好，治疗窗宽，出血反应少，无免疫原性，不产生中和或者非中和抗体。阿戈托班常见的不良反应包括出血性脑梗死样症状，表现为脑出血、消化道出血，其他包括休克、过敏性休克（血压降低、呼吸困难等）等。在临床应用过程中，要密切观察，一旦发现异常情况应停药，并进行适当的处理。阿戈托班与抑制血小板凝聚的药物（阿司匹林、奥扎格雷钠等）、溶栓剂（重组人组织型纤溶酶原激活剂、尿激酶等）和具有降低血纤维蛋白原作用的酶制剂（巴曲酶等）合用，有加剧出血倾向的危险，应注意减量。与华法林同时使用会导致凝血酶原时间延长。与肝素合用时，应注意肝素治疗后与使用阿戈托班的间隔时间足够长。

综上所述，齐征（低分子肝素钠）和达贝（阿戈托班）均能够减少原发性肾病综合征患者下肢深静脉血栓发生率，且达贝较齐征更低，临床使用达贝抗凝来预防原发性NS深静脉血栓，不仅不会影响血小板功能，而且比低分子肝素疗效好，值得进一步推广。

参考文献

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[2]    赵士兵，何先弟，吴强，等.阿戈托班预防危重症患者深静脉血栓形成的有效性与安全性[J].上海交通大学学报（医学版），2015，35（7）：999-1003．

[3]    尹向辉，张庆恩，张雪松，等.尿激酶分别联合阿戈托班和低分子肝素治疗下肢深静脉血栓疗效的对比研究[J].贵州医药，2016，40（11）：1167-1169.

[4]    杨嘉琳，伍丽婵，廖广园，等.枸橼酸钠与阿戈托班在危重患者连续性静脉-静脉血液滤过治疗中的抗凝效果比较[J].解放军医药杂志，2016，28（2）：77-81.

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[6]    張萍，王栩，李鑫举，等.阿加曲班联合氯吡格雷治疗急性脑梗死合并下肢深静脉血栓的临床研究[J].现代药物与临床，2019，34（2）：517－520．

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（收稿日期：2022-10-21）