rhGH 联合亮丙瑞林对特发性中枢性性早熟女童性激素水平的影响

杨海浛

（河南省南阳市中心医院内镜诊疗部 南阳 473000）

特发性中枢性性早熟（Idiopathic Central Precocious Puberty,ICPP）是常见的儿科内分泌疾病，因下丘脑-垂体-性腺轴（HPG 轴）过早启动导致患儿体内促性腺激素和性激素水平升高而引起[1]。ICPP受遗传基因，外界环境等多种因素影响，且女孩的发病率高于男孩，可导致患儿生长潜能受损，影响心理健康[2]。ICPP 女童的临床症状主要表现为第二性征过早显现、骨骼迅速发育等，如出现阴毛、腋毛、乳房发育、体质量及身高迅速增长等现象，若未及时采取治疗措施会导致骨龄（Bone Age,BA）提前，骨骺提前闭合、生长期缩短、生长早期停止，导致成年后身材矮小[3]。 促性腺激素释放激素类似物（Gonadotropin Releasing Hormone Analogue,GnRHa）治疗ICPP 是当前主要的治疗选择，通过亮丙瑞林等药物来控制与缓解第二性征的发育速度，抑制过早或过快的性发育，但GnRHa 在治疗过程中也会抑制患儿正常生长，部分患儿生长减速明显，引起身体肥胖，且对成年身高无改善作用[4～5]。2015 年《中枢性性早熟诊断与治疗共识》[6]建议对预测成人身高严重受损者可考虑应用重组人生长激素（Recombinant Human Gowth Hormone,rhGH），以达到理想的终身高。rhGH 可以改善患儿的生长速率和成年后身高。基于此，本研究探究rhGH 联合亮丙瑞林在ICPP 女童中的应用效果。现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料 按随机数字表法将南阳市中心医院2020 年1 月至2022 年6 月收治的76 例ICPP女童分为对照组与观察组，各38 例。对照组年龄7～10 岁，平均年龄（8.39±0.52）岁；BA 8～13 岁，平均BA（10.43±0.93）岁；遗传靶身高152～170 cm，平均（160.9±2.96）cm；实际身高123～145 cm，平均身高（135.52±4.96）cm；体质量19～32 kg，平均体质量（25.46±2.31）kg；病程6～18 个月，平均病程（12.46±2.42）个月。观察组年龄6～9 岁，平均年龄（7.63±0.43）岁；BA 8～12 岁，平均BA（10.11±0.66）岁；遗传靶身高152～169 cm，平均（160.20±2.52）cm；实际身高125～145 cm，平均身高（135.78±4.52）cm；体质量18～34 kg，平均体质量（25.24±2.16）kg；病程7～20 个月，平均病程（13.56±2.52）个月。两组一般资料对比，差异无统计学意义（P＞0.05）。本研究经医院医学伦理委员会批准（伦理审批号：2020KYTL-4680）。

1.2 入组标准 纳入标准：年龄6～10 岁女童；经检查确诊，符合《性早熟诊疗指南（试行）》[7]中ICPP 相关诊断标准；第二性征显现；生长激素缺失；检测出性激素水平异常；患儿及家属对本研究知情，并签署知情同意书。排除标准：合并骨发育功能障碍者；合并重要脏器异常者；合并其他内科疾病者；过敏体质者；合并免疫缺陷者。

1.3 治疗方法 两组患儿均采取适量运动、控制饮食、充足睡眠等措施干预。对照组给予注射用醋酸亮丙瑞林缓释微球（国药准字H20093809）皮下注射，首次用量为100 μg/kg，次月再次注射用量为75 μg/kg，1 次/月；观察组在此基础上给予注射用重组人生长激素（国药准字S20063085）皮下注射治疗，0.15 U/（kg·d），1 次/d，于睡前0.5 h 注射。两组均持续治疗6 个月。

1.4 观察指标 （1）临床疗效评价。患儿第二性征发育未继续且有逆向改变的情况为治愈；第二性征发育情况停止为显效；第二性征发育减缓为有效；第二性征发育情况无明显变化为无效。治疗总有效率=治愈率+显效率+有效率。（2）性激素水平。取患儿清晨空腹静脉血3 ml，采用化学发光免疫分析法检测两组患儿治疗前后性激素水平，包括促黄体生成激素（LH）、促卵泡生成激素（FSH）、雌二醇（E2）。（3）生长发育指标。比较两组患儿治疗前后的身高（Ht）、体质量指数（BMI）、BA、预测成年身高（PAH）。 采 用 Greulich-Pyle 法 测 定 BA，Bayley-Pinneau 法PAH。（4）骨代谢指标。取患儿清晨空腹静脉血3 ml，离心取上清液采用酶联免疫法检测骨代谢指标，包括Ⅰ型胶原羧基端肽β 特殊序列（β-CTx）、Ⅰ型原胶原氨基端肽（PⅠNP）、N 端骨钙素（N-MID）。（5）不良反应。包括肥胖、局部疼痛、内分泌紊乱等。

1.5 统计学方法 采用SPSS22.0 软件处理数据。计量资料以（）表示，采用t检验；计数资料用%表示，采用χ2检验。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组性激素水平比较 治疗前，两组性激素水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组LH、FSH、E2水平均降低，且观察组低于对照组（P＜0.05）。见表1。

表1 两组性激素水平比较（）

表1 两组性激素水平比较（）

注：与同组治疗前比较，#P＜0.05。

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2.2 两组生长发育指标比较 治疗前，两组生长发育指标比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组生长发育指标均改善，且观察组优于对照组（P＜0.05）。见表2。

表2 两组生长发育指标比较（）

表2 两组生长发育指标比较（）

注：与同组治疗前比较，#P＜0.05。

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2.3 两组骨代谢指标比较 治疗前，两组骨代谢指标比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组β-CTx、PⅠNP、N-MID 均改善，且观察组优于对照组（P＜0.05）。见表3。

表3 两组骨代谢指标比较（μg/L，）

表3 两组骨代谢指标比较（μg/L，）

注：与同组治疗前比较，#P＜0.05。

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2.4 两组临床疗效比较 观察组治疗总有效率高于对照组（P＜0.05）。见表4。

表4 两组临床疗效比较[例（%）]

2.5 两组不良反应比较 两组不良反应比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表5。

表5 两组不良反应比较[例（%）]

3 讨论

随着生活水平质量的提高，由于饮食不节制、过度服用滋补品、外界环境刺激及食品安全等问题，导致ICPP 发病率逐年升高，已成为儿童常见内分泌疾病[8]。ICPP 患儿由于性腺发育过早，导致第二性征提前显现，生长发育周期缩短，骨龄增大及骨骺提前闭合等状况，降低成年后身高，影响患儿心理健康。ICPP 发病机制复杂，中枢神经系统病变、肿瘤及肾上腺皮质增生等均会诱发该病。目前，治疗ICPP 主要目标是减缓与控制第二性征发育速度与程度，延缓骨龄生长速度，改善最终成年身高。GnRHa 皮下注射是治疗ICPP 患儿的主要方法，但GnRHa 会双向抑制，在抑制第二性征发育的同时也会抑制儿童正常生长，影响未来身高[9]。

注射用醋酸亮丙瑞林微球是治疗ICPP 患儿的常用GnRHa 药物，具有生物活性强、半衰期长、特异性高等特点，能特异性的与GnRH 受体结合，调控垂体分泌功能，抑制LH、FSH、E2等性激素分泌，阻断分泌性甾体信号通路，调节HPG 轴，改善体内性激素水平和活性，从而控制与延缓第二性征发育，降低骨骺闭合速度，促进患儿生长发育；亮丙瑞林可抑制性腺发育，延缓性发育进程，延缓BA 进展，但也会抑制骨骼生长，延缓发育速度，引起患儿肥胖，降低成年后身高；此外，亮丙瑞林药物成分复杂，长时间注射会刺激消化系统、内分泌系统、中枢神经系统等，引起恶心呕吐、皮肤瘙痒、潮热多汗、头晕头痛等多种不良反应[10～11]。本研究结果显示，观察组治疗总有效率高于对照组，观察组治疗后性激素水平、生长发育指标和骨代谢指标均优于对照组（P＜0.05），两组不良反应比较无显著差异（P＞0.05）。提示rhGH联合亮丙瑞林治疗效果显著，能有效改善患儿性激素水平，抑制性腺发育，有效控制与延缓第二性征发育，延缓BA，降低骨骺闭合速度，改善成年后身高，使生长与成熟平衡发展，且具有较高的安全性。王喜平等[12]研究表明，rhGH 联合亮丙瑞林能明显改善ICPP 患儿性激素水平，改善成年身高及生长速度，与本研究结果基本一致。rhGH 是由重组DNA 技术生产得到，其氨基酸含量、序列和蛋白质结构上与人垂体生长激素完全相同，能刺激骨骺端软骨细胞增殖分化、软骨基质细胞增长、成骨细胞增殖分化，引起线性生长速度及骨骼变宽，促进纤维细胞与心肌蛋白合成，调节脂肪代谢，补充身体生长激素不足或缺乏，调节骨代谢功能[13～14]。在儿科领域，采用rhGH进行替代治疗，可明显促进儿童的身高增长，并改善其全身各器官组织的生长发育[15]。rhGH 能促进骨骼增长，提高增长速度，缓解GnRHa 治疗产生的肥胖，增强GnRHa 的治疗效果，两者联合既能弥补GnRHa对骨生长限制的不足，缓解其对生长激素的抑制分泌，又可推迟骨骺闭合，延长生长发育周期，保障患儿健康成长[16]。

综上所述，rhGH 联合亮丙瑞林治疗ICPP 患儿效果显著，可调节体内性激素水平，控制或缓解第二性征发育，延缓骨龄，降低骨骺闭合速度，利于促进骨骼线性增长，改善成年后身高，且无明显不良反应，临床应用安全性较高，值得推广应用。