个体化预测腹腔镜下结直肠癌根治术后发生吻合口瘘的风险预警模型的建立与验证

李虹林，周丹，尹勤，唐媛媛

（德阳市人民医院 胃肠外科，四川 德阳 618000）

结直肠癌为胃肠道常见的恶性肿瘤，在人群中具有较高的发病率和死亡率，仅次于胃癌、食管癌和原发性肝癌，在消化系统恶性肿瘤中处于第四位［1-2］。目前临床上最常见的治疗方式为结直肠癌根治手术，其中腹腔镜下手术较传统开腹手术具有创伤小、出血少、视野清晰等优点，随着腹腔镜器械及技术的不断进步，结/直肠全系膜切除术的出现使得结直肠癌尤其是中低位直肠癌患者的保肛率得到了很大提升［3-4］。但术后以吻合口瘘为主的并发症仍然易于发生，从而加重患者的痛苦和经济负担、并延长住院时间，严重的甚至导致患者死亡［5-6］。基于此，本研究分析腹腔镜下结直肠癌根治术后发生吻合口瘘的危险因素，并构建腹腔镜下结直肠癌根治术后发生吻合口瘘的列线图模型，以期为腹腔镜下结直肠癌根治术后发生吻合口瘘的防治提供理论依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2018 年1 月至2020 年12 月于德阳市人民医院接受结直肠癌根治术治疗的445 例患者作为研究对象。排除临床资料不全的患者后，共纳入445 名直肠癌及乙状结肠远端癌患者，其中男231例，女214 例；年龄35～76 岁，平均（55.50±7.32）岁；病史8～16 个月，平均（12.05±3.11）个月。

纳入标准：①术前经结肠镜检查及病理活检确诊；②经影像学检查确诊为原发性肿瘤；③术前未接受过放化疗治疗；④接受腹腔镜下结直肠癌根治术治疗。

1.2 吻合口瘘诊断标准

满足下列任一参考指标之一即可确诊：①在排除因非吻合口瘘导致的腹腔感染情况下，患者出现发热、腹胀、腹痛，腹膜刺激征阳性；②在排除因肠袢损伤导致的肠瘘情况下，患者引流管持续引流出粪性肠道内容物；③吻合口瘘经肛门指检可触及，并经肠镜检查确诊；④患者经盆腔CT 检查显示吻合钉连续性中断、吻合圈缺损、吻合口外出现积气、积液；⑤手术探查发现吻合口破裂，并有粪性肠道内容物溢出；⑥内镜检查发现造影剂从吻合口溢出，提示存在吻合口瘘。

1.3 方法

收集并整理患者的年龄、性别、体质量指数（body mass index,BMI）、术前白蛋白水平、术前肠梗阻、肿瘤距肛门边缘距离，肿瘤病理类型、TNM 分期，Duke 分期等临床资料，进而分析这些因素与患者术后发生吻合口瘘的相关性。本研究已经本院医学伦理委员会批准。

1.4 统计学方法

采用SPSS 22.0 统计软件对数据进行分析。计数资料以百分率（%）表示，采用χ2检验或Fisher确切概率法，应用Logistic 回归分析筛选腹腔镜下结直肠癌根治术后发生吻合口瘘的危险因素，P<0.05为差异有统计学意义。采用R（R3.6.1）软件建立腹腔镜下结直肠癌根治术后发生吻合口瘘的列线图模型；应用caret 程序包使用Bootstrap 法进行内部验证。采用校准曲线、受试者工作特征（ROC）曲线评估列线图模型的预测性能。

2 结果

2.1 单因素分析

445 例结直肠癌患者中有43 例患者术后发生吻合口瘘，吻合口瘘的发生率为9.66%。单因素分析结果显示：发生吻合口瘘组和未发生吻合口瘘组的性别、BMI、肿瘤直径、肿瘤组织类型及合并高血压等资料，差异无统计学意义（P>0.05），而两组的年龄、术前白蛋白水平、术前肠梗阻、Duke 分期、TNM 分期、肿瘤距肛门边缘距离及合并糖尿病等资料差异有统计学意义（P<0.05），见表1。

表1 单因素分析结果（例）

2.2 多因素Logistic 回归分析

对患者的年龄、术前白蛋白水平、术前肠梗阻、肿瘤距肛门边缘距离、Duke 分期、TNM 分期，合并糖尿病等项目作Logistic 回归分析。结果显示，术前白蛋白水平<35 g/L、术前肠梗阻、肿瘤距肛门边缘距离<7 cm 及合并糖尿病为腹腔镜下结直肠癌根治术后发生吻合口瘘的危险因素（P<0.05），见表2。

表2 多因素Logistic 回归分析结果

2.3 腹腔镜下结直肠癌根治术后发生吻合口瘘的列线图模型的建立

基于危险因素建立了腹腔镜下结直肠癌根治术后发生吻合口瘘的列线图模型，模型的总分是64～198 分，对应腹腔镜下结直肠癌根治术后发生吻合口瘘的概率为0.1～0.8，见图1。校准曲线显示模型的预测值和实际值拟合度良好，见图2；模型的曲线下面积为0.801（95%CI：0.761～0.841），见图3。

图1 腹腔镜下结直肠癌根治术后发生吻合口瘘的列线图模型

图2 列线图模型的校准曲线

图3 列线图模型的ROC 曲线

3 讨论

吻合口瘘是结直肠癌术后最为严重的并发症之一，其不但会使患者住院时间延长，加重患者的经济负担，甚至会造成死亡。研究表明，25%～37%左右的结直肠癌患者术后死亡与吻合口瘘的发生有关［7-8］。尽管目前临床上已广泛应用的腹腔镜下手术较传统开腹手术具有创伤小、出血少等优点，但有研究表明两种手术方式术后吻合口瘘的发生率并无明显差异［9-10］。因此，探讨腹腔镜下结直肠癌根治术后发生吻合口瘘的危险因素并建立相应的风险预警模型以快速甄别高风险人群，及时制定防治对策就具有十分重要的意义。

在本研究445 例结直肠癌患者中有43 例患者术后发生吻合口瘘，吻合口瘘的发生率为9.66%，与国外报道的9%的发生率基本一致［11-12］。本研究Logistic 回归分析发现术前白蛋白水平<35 g/L、术前肠梗阻、肿瘤距肛门边缘距离<7 cm 及合并糖尿病为腹腔镜下结直肠癌根治术后发生吻合口瘘的危险因素（P<0.05）。有研究表明术前合并低蛋白血症的患者，术后吻合口瘘的发生率明显高于白蛋白水平正常患者，其可能的原因为低蛋白血症患者往往合并患有肝硬化、或为癌症晚期，处于长期负氮代谢状态，患者免疫功能低下，组织修复、愈合能力差，常伴有肠道菌群紊乱，导致吻合口长期水肿、愈合不良，因此术后吻合口瘘的发生风险很高［13-14］。术前肠道梗阻是术后发生吻合口瘘的一个独立危险因素，且笔者的研究表明其与术后吻合口瘘发生的相关性很高。有肠道梗阻的患者由于因禁食等原因而使得营养较差，修复和愈合的能力不佳；肿瘤近端肠管内存在宿便，肠道菌群易出现紊乱，术后发生感染的概率高；此外，近端肠管大多黏膜水肿严重，肠壁口径存在较大差异，吻合难度大大增加，以上因素均可导致术后吻合口瘘的发生［15-16］。肿瘤距肛门边缘距离<7 cm 为术后发生吻合口瘘的另一个独立危险因素。患者肿瘤位置越低，手术中需游离范围就越大，吻合口血供将受到影响，同时因病灶位置低、手术切除范围广，操作难度比较大。虽然吻合器的广泛应用使得低位直肠癌患者的保肛成功率有所提升，但是超低位直肠癌切除术后的吻合操作仍具有较高的难度。此外，若切缘有肿瘤组织残留则更易增加术后吻合口瘘发生率［17-18］。合并糖尿病患者多存在微血管阻塞、微循环障碍，从而导致肠壁组织缺血缺氧，且体内的高糖状态不利于肠壁组织修复、愈合，因此易引发术后吻合口瘘［19-20］。

本研究建立了腹腔镜下结直肠癌根治术后发生吻合口瘘的列线图模型，模型具有可视、可读和定量化的特点。模型的校准曲线显示模型的预测值和实际值拟合度良好，表明该列线图模型具有较好的一致性；模型的曲线下面积为0.801（95%CI：0.761～0.841），说明该模型具有良好的预测效能。

综上所述，术前白蛋白水平<35 g/L、术前肠梗阻、肿瘤距肛门边缘距离<7 cm 及合并糖尿病为腹腔镜下结直肠癌根治术后发生吻合口瘘的危险因素。本研究构建的腹腔镜下结直肠癌根治术后发生吻合口瘘的列线图模型具有较高的准确性，对于提前制订防治对策具有一定的指导意义。但本研究因条件所限，样本量较小，结果可能存在一定局限，且只对模型进行了内部验证，并未对模型进行外部验证，因此有待今后进行更多的试验进行更深一步的研究。