不典型川崎病患儿Th17 细胞因子水平与冠状动脉病变的关系研究

翁艳 魏亚新

川崎病（Kawasaki disease，KD）好发于婴幼儿，临床常表现为皮疹、发热以及淋巴肿大，KD 属于自限性疾病，大部分患儿预后良好[1]。有研究发现约有27%的KD 患儿可能会出现冠状动脉（下称冠脉）病变[2]。不典型KD 患儿冠脉病变机制尚不明确。辅助性T 细胞17（helper T cell 17，Th17）可分泌白介素-17（interleukin-17，IL-17），其在炎症反应、肿瘤免疫反应过程中起到重要促进作用[3]。Th17 细胞具有强促炎性，介导炎性浸润，导致组织损伤[4-5]。相较于健康儿童，不典型KD 患儿的Th17 细胞及IL-17A水平均较高[6]。本研究旨在分析不典型KD 患儿Th17 细胞因子水平及其与冠脉病变的关系，现将结果报道如下。

1 对象和方法

1.1 对象 选择2015 年1 月至2020 年12 月在湖州市第一医院住院的不典型KD 患儿102 例（观察组），其中男62 例，女40 例；年龄2 个月～8 岁，平均（4.25±0.48）岁；体重3～32（17.52±3.10）kg；发热时间5～9（8.15±1.92）d；临床症状：双侧眼球结膜充血96 例，杨梅舌92 例，口腔咽部黏膜弥漫性充血89 例，不定形皮疹100 例，指（趾）端改变94 例。另择同期在本院门诊行健康体检的儿童98 名作为对照组，其中男60 名，女38 名；年龄3 个月～8 岁，平均（4.42±0.43）岁；体重3～30（17.26±3.08）kg，且近3 个月内无炎症、感染及使用激素。纳入标准：观察组均为初诊患儿，确诊为不典型KD[7]；年龄≤8 岁。排除标准：患有影响Th17 的疾病者；可能造成冠脉病变的原发疾病者。本研究经本院医学伦理委员会审查通过，患儿家属均知情同意。

1.2 方法

1.2.1 血清IL-17A 水平检测 采用酶联免疫吸附法，人血清IL-17A 检测试剂盒购自上海酶联生物科技有限公司。观察组入院当日2 h 内抽取外周静脉血1 mL，对照组于体检当日空腹抽取外周静脉血1 mL，3 500 r/min 离心10 min。采用美国Awareness Stat Fax 4700 型酶标仪测定各孔450 nm 波长处的吸光度值，绘制标准曲线，计算两组对象血清IL-17A水平。

1.2.2 超声检查 采用西门子ACUSON X600 彩色超声诊断仪对患儿冠脉内径、冠脉扩张以及心脏瓣膜等进行观察，探头频率为3～8 MHz。冠脉病变判断[8-9]：包括冠脉扩张和冠脉瘤，冠脉扩张定义为冠脉内径增大（年龄≤3 岁：2.50～＜4.00 mm，年龄＞3岁且≤9 岁：3.00～4.00 mm），主动脉根部内径＞0.16 mm 且＜0.30 mm；冠脉瘤定义为冠脉内径出现近似球形、囊状、梭形或串珠改变，内径4.00～8.00 mm，且冠脉内径/主动脉根部内径≥0.30 mm，若瘤径≥8.00 mm 且冠脉内径/ 主动脉根部内径≥0.60 mm为巨大冠脉瘤。观察组患儿根据冠脉是否病变分为冠脉病变亚组与无冠脉病变亚组，比较两亚组年龄、体重、发热时间、白细胞、中性细胞、血小板、血红蛋白、血沉、血钠、C 反应蛋白（C reactive protein，CRP）及IL-17A 水平。

2 结果

2.1 两组对象血清IL-17A 水平比较 观察组血清IL-17A 水平为（14.89±2.45）ng/L，高于对照组的（4.52±0.58）ng/L，差异有统计学意义（t=40.81，P＜0.01）。

2.2 冠脉病变亚组与无冠脉病变亚组一般资料比较 观察组患儿冠脉病变（冠脉扩张19 例、冠脉瘤7 例）26 例，发生率为25.49%。冠脉病变亚组白细胞、血小板、血沉、CRP、IL-17A 水平高于无冠脉病变亚组，差异均有统计学意义（均P＜0.01），余指标差异均无统计学意义（均P＞0.05），见表1。

表1 冠脉病变亚组与无冠脉病变亚组一般资料比较

2.3 KD 患儿冠脉病变的危险因素分析 将单因素分析中具有统计学意义的指标（白细胞、血小板、血沉、CRP、IL-17A）纳入多因素分析，结果显示，白细胞、血小板、血沉、CRP、IL-17A 水平均是KD 患儿冠脉病变的危险因素（均P＜0.05），见表2。

3 讨论

KD 的病理机制临床尚无统一认识，有研究认为链球菌感染可能是导致KD 发生、发展的重要原因[10-11]。KD 并发冠脉病变是导致不良预后的重要原因之一，制定有效的防治方案，改善患儿预后已成为儿科临床的重要课题。Kobayashi[12]报道KD 发生冠脉病变率为23.28%，与本研究结果相近，但与张颖等[13]报道KD 并发冠脉病变率65.00%差异较大，分析原因可能与纳入研究对象疾病分期或治疗方法有关。因此，临床了解KD 患儿发生冠脉病变的危险因素对于KD 的诊治具有重要临床意义。

T 淋巴细胞失调会导致血管内皮损伤，其中CD4+Th 细胞因子高表达和CD8+Treg 细胞因子低表达，促使细胞免疫功能活化。本研究中，不典型KD患儿IL-17A 水平高于对照组，提示IL-17A 高表达与不典型KD 病情进展相关。Th17 细胞在调节机体免疫及抑制急慢性炎症方面具有重要的作用，其中IL-17A 因子可促进趋化因素表达，导致病变部位炎性细胞聚积，损伤血管内皮[14]。另外，有研究发现IL-17A 与肿瘤坏死因子-α 等因素相互协同，进一步加重组织损伤[15]。本研究中，冠脉病变患儿的血清IL-17A 水平高于无冠脉病变患儿，提示IL-17A 是不典型KD 患儿冠脉病变的影响因素，分析原因为IL-17A 可诱导促炎因子分泌，合成炎症递质，IL-17A 表达水平越高表明冠脉血管内皮炎症反应越严重。此外，IL-17A 参与冠脉粥样硬化以及炎症调控，与文献研究结果一致[16-18]，表明IL-17A 表达越高，导致动脉斑块破裂，加剧血管粥样硬化程度。

本研究发现，白细胞、血小板、血沉、CRP 水平是不典型KD 患儿冠脉病变的危险因素，与文献报道一致[19-20]。分析原因可能为KD 发生、发展过程中，细胞因子含量以及血小板随之升高，加快血沉，加重冠脉狭窄，进一步加剧KD 患儿病情。本研究显示，上述各指标水平越高，KD 患者冠脉炎症反应越严重。此外，机体炎症反应越严重，KD 患儿血清CRP水平越高，加大患儿冠脉病变发生的风险。值得一提的是，有研究发现血小板、白细胞与KD 患儿冠脉病变无明显关联性[21]，导致研究结果差异的原因可能与检测时间点或治疗方法的差异有关。

综上所述，急性期的不典型KD 患儿血清IL-17A 表达水平高，尤其是冠脉病变者。白细胞、血小板、血沉、CRP 以及IL-17A 水平是不典型KD 患儿冠脉病变发生的危险因素，临床需重视上述指标变化，提前制定有针对性防治方案，改善患儿预后。