齐拉西酮联合碳酸锂治疗双相情感障碍躁狂患者的临床研究

谢炎 冯虹 谢小莉 沈金辉

[摘要] 目的 探究齊拉西酮联合碳酸锂对双相情感障碍躁狂发作患者疗效、认知功能及神经递质水平的影响。方法 选取2020年7月至2022年7月绍兴市第七人民医院收治的80例双相情感障碍躁狂发作患者，采用随机数字表法分为对照组（n=40）和联合组（n=40）。对照组给予碳酸锂，联合组给予齐拉西酮联合碳酸锂治疗。比较两组Bech-Rafaelsen躁狂量表（Bech-Rafaelsen mania rating scale，BRMS）评分、整体治疗效果、认知功能、神经递质水平、炎症因子水平及不良反应。结果 联合组的治疗总有效率显著高于对照组（P<0.05）。与治疗前比较，治疗后两组的BRMS评分、白细胞介素-1β、肿瘤坏死因子-α、深抑制递质、乙酰胆碱水平均显著降低（P<0.05），且联合组低于对照组（P<0.05）；治疗后两组的持续性操作测验评分、γ-氨基丁酸、多巴胺、白细胞介素-10水平均明显升高，且联合组显著高于对照组（P<0.05）；两组治疗前后言语记忆测验、威斯康星卡片分类测验评分及不良反应情况比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。结论 齐拉西酮联合碳酸锂治疗双相情感障碍躁狂发作，可有效改善患者临床症状，提高认知功能，减轻炎症反应，调节神经递质水平，安全有效。

[关键词] 双相情感障碍躁狂发作；认知功能；碳酸锂；神经递质；齐拉西酮

[中图分类号] R749.4      [文献标识码] A      [DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2023.20.016

Clinical study on ziprasidone combined with lithium carbonate in the treatment of manic episodes patients with bipolar disorder

XIE Yan1， FENG Hong2， XIE Xiaoli1， SHEN Jinhui1

1.Department of Pharmacy， Shaoxing 7th Peoples Hospital， Shaoxing 312000， Zhejiang， China; 2.Sleep Ward of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine， Shaoxing 7th Peoples Hospital， Shaoxing 312000， Zhejiang， China

[Abstract] Objective To investigate the influences of ziprasidone combined with lithium carbonate on curative effect， cognitive function and neurotransmitter levels of manic episodes with bipolar disorder in patients. Methods A total of 80 patients of manic episodes with bipolar disorder admitted to the Shaoxing 7th Peoples Hospital from July 2020 to July 2022 were selected and divided into a control group （n=40） and a combined group （n=40） according to the random number table method. The control group was given lithium carbonate， and the combined group was given ziprasidone combined with lithium carbonate. The Bech-Rafaelsen mania rating scale （BRMS）， overall treatment effect， and cognitive function， neurotransmitter levels， inflammatory factor levels and adverse reactions were compared between the two groups. Results The total effective rate of the combined group was significantly higher than that of the control group （P<0.05）. Compared with before treatment， the BRMS score， interleukin-1β， tumor necrosis factor alpha， deep inhibitory transmitter， and acetylcholine levels of both groups were significantly decreased after treatment （P<0.05）， and were significantly lower in the combination group than those in the control group （P<0.05）. After treatment， the continuous performance test （CPT） score， γ-aminobutyric acid， dopamine， and interleukin-10 levels in the two groups were significantly increased， and were significantly higher in the combination group than those in the control group （P<0.05）. There was no statistically significant difference in Hopkins verbal learning test-revised （HVLT-R） and Wisconsin card sorting test scores between the two groups before and after treatment （P>0.05）. Conclusion Ziprasidone combined with lithium carbonate for manic episodes with bipolar disorder can effectively improve clinical symptoms， enhance cognitive function， reduce inflammatory response， and regulate neurotransmitter levels， which is safe and effective.

[Key words] Manic episodes with bipolar disorder; Cognitive function; Lithium carbonate; Neurotransmitters; Ziprasidone

双相情感障碍是以抑郁及狂躁交替、反复发作为表现的一种疾病，多数患者存在认知功能受损，表现为注意力下降、记忆力减退及执行能力变差等[1-2]。目前临床主要采用药物治疗，以快速改善患者症状为主，心境稳定剂类及抗精神病类药物联合使用效果更佳。其中碳酸锂是临床治疗双相情感障碍躁狂发作的首选药物，但是镇静效果不足[3-4]；齐拉西酮作为第二代抗精神病药物也是治疗双相情感障碍的常规用药，常用于辅助心境稳定剂治疗双相情感障碍患者[5-6]。因此，本研究使用齐拉西酮联合碳酸锂治疗双相情感障碍躁狂发作，并探究其对患者疗效、认知功能及神经递质水平的影响。

1  资料与方法

1.1  一般资料

选取2020年7月至2022年7月在绍兴市第七人民医院收治的80例双相情感障碍躁狂发作患者，采用随机数字表法分为对照组（n=40）和联合组（n=40）。纳入标准：①符合《中国精神疾病分类与诊断标准》[7]中双相情感障碍躁狂相关诊断；②家属或监护人签署知情同意书；③处于躁狂发作期；④均为首发患者。排除标准：①近1个月内使用过抗精神病药物治疗；②合并严重躯体疾病；③对本研究所用药物过敏。对照组中，男23例，女17例；年龄（28.46±2.87）岁，病程（1.21±0.26）年；文化程度：高中及以下28例，大专及以上12例；体质量指数（23.47±2.45）kg/m2。联合组中，男20例，女20例；年龄（29.11±2.95）岁，病程（1.28±0.31）年；文化程度：高中及以下25例，大专及以上15例；体质量指数（23.85±2.51）kg/m2。两组一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。本研究经绍兴市第七人民医院伦理委员会批准（伦理审批号：20200721）。

1.2  方法

对照组给予碳酸锂（生产单位：湖南千金湘江药业股份有限公司；批准文号：国药准字H43020372，规格：0.25g）口服，起始剂量为250mg/次，1次/d。7d内根据情况将剂量增至1000～1250mg/d。联合组在对照组基础上加用齐拉西酮（生产单位：江苏恩华药业股份有限公司；批准文号：国药准字H20061142，规格：20mg）口服，起始剂量为80mg/d，7d内增加至120～160mg/d。两组均治疗8周。

1.3  观察指标

1.3.1  临床症状  分别于治疗前后以Bech-Rafaelsen躁狂量表（Bech-Rafaelsen mania rating scale，BRMS）评估患者症状，包括13个子项，每项0～5分，分值越大表示患者症状越严重。

1.3.2  整体治疗效果  以疗效指数评估患者疗效，疗效指数=（治疗前BRMS评分–治疗后BRMS评分）/治疗前BRMS评分×100%。痊愈：治疗后，患者疗效指数至少为90%；显效：治疗后，患者疗效指数至少为75%，但不足90%；有效：治疗后，患者疗效指数至少为50%，但不足75%；无效：治疗后，患者疗效指数不足50%。

1.3.3  认知功能  分别于治疗前后评估患者认知功能，其中注意力水平以持续操作测验（continuous performance test，CPT）评估，包括听觉、视觉、视听觉组合3项。言语记忆学习能力以言语记忆测验（Hopkins verbal learning test-revised，HVLT-R）评估，满分40分。威斯康星卡片分类测验（Wsiconsin card sorting test，WCST）执行功能，包括持续错误数、持续应答数、错误应答数、分类。满分128分，分值越大表示患者认知功能越好。

1.3.4  神经递质及炎症因子水平  抽取患者3ml空腹静脉血（分别于治疗前后），采用酶联免疫吸附法检测患者γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）、多巴胺（dopamine，DA）、深抑制递质（inhibitory neurotransmitter，INH）、乙酰胆碱（acetylcholine，Ach）水平、白细胞介素（interleukin，IL）-10、IL-1β、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）水平，嚴格按照试剂盒（购自南京建成生物工程研究所）说明书在酶标仪（美国Biotek公司，Elx800）上操作。

1.3.5  不良反应  比较两组患者头痛、恶心乏力、嗜睡、头晕等不良反应发生情况。

1.4  统计学方法

采用SPSS 22.0统计学软件对数据进行处理分析，计量资料以均数±标准差（）表示，组间比较采用t检验，组内比较采用配对样本t检验；计数资料采用例数（百分率）[n（%）]表示，组间比较采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2  结果

2.1  临床症状、疗效及认知功能比较

与治疗前比较，治疗后两组的BRMS评分均显著降低，且联合组显著低于对照组（P<0.05）；联合组的治疗总有效率显著高于对照组（P<0.05），见表1。治疗后两组CPT评分均显著高于治疗前，且联合组显著高于对照组（P<0.05），见表2。

2.2  神经递质水平比较

治疗后，两组GABA、DA水平均显著高于治疗前，且联合组显著高于对照组（P<0.05）；两组INH、Ach水平均显著低于治疗前，且联合组显著低于对照组（P<0.05），见表3。

2.3  炎症因子水平比较

治疗后，两组血清IL-1β、TNF-α水平均显著低于治疗前，且联合组显著低于对照组（P<0.05）；两组血清IL-10水平均明显高于治疗前，且联合组显著高于对照组（P<0.05），见表4。

2.4  不良反应发生情况比较

联合组患者出现头痛2例，嗜睡1例，头晕2例；对照组出现头痛1例，嗜睡1例，头晕1例。两组不良反应发生情况比较，差异无统计学意义（t=0.125，P=0.723）。

3  讨论

研究认为，双相情感障碍躁狂的发生涉及中枢神经系统的DA功能亢进和（或）5-羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）功能阻滞[8-9]。双相情感障碍躁狂发作在临床较为常见，可严重危害患者身心，降低生活质量。目前临床以尽快控制症状为治疗的首要目标，症状越快改善，患者社会功能恢复越好，终身疾病及当次发作负担越低，患者预后越好[10]。双相情感障碍躁狂患者多存在认知障碍，情绪善变且冲动，不能坚持治疗，耐受性差，家属常产生焦虑情绪，导致依从性降低。因此，临床应尽快改善患者临床症状，使其自知力得以恢复，增加依从性，进而维持治疗效果。

碳酸锂作为心境稳定剂可通过抑制去甲肾上腺素释放、促进再摄取，有效控制患者攻击行为[11-12]。但是碳酸锂治疗窗窄、镇静作用不足，需与其他药物联合使用。而齐拉西酮对去甲肾上腺素、DA及5-HT亲和力较强，可通过抑制5-HT、DA活性改善患者抑郁、焦虑等情绪[13]。本研究结果显示，与治疗前比较，两组治疗后BRMS评分均明显降低，且联合组明显低于对照组；联合组总有效率明显高于对照组，提示齐拉西酮联合碳酸锂治疗BD躁狂可有效改善患者临床症状，效果显著。分析其原因，可能是因为齐拉西酮能够拮抗5-HT2A、5-HT10、5-HT2c受体，激动5-HT1A受体，通过拮抗DA能受体及抑制去甲肾上腺素再摄取，改善患者临床症状。与碳酸锂联合可发挥协同作用，继而提高临床疗效，改善患者症状。双相情感障碍狂躁患者大多存在认知功能受损，包括注意力、记忆力及执行力等方面的损害。本研究结果显示，与治疗前比较，两组治疗后CPT评分均明显升高，且联合组明显高于对照组；两组治疗前后HVLT-R、WCST评分比较，差异无统计学意义，这与马建英等[14]研究结果基本一致。提示齐拉西酮联合碳酸锂提高患者认知功能中注意力的效果优于单独使用碳酸锂，说明两者联合使用效果更优。

此外，越来越多的研究显示，双相情感障碍的发生不仅与神经递质异常有关，还与免疫反应及炎症反应有关。炎症反应可损伤中枢神经系统，可能为影响认知功能的重要因素。其中IL-1β、TNF-α与促炎因子有关，双相情感障碍躁狂发作时其水平明显升高，IL-10作为抗炎因子则明显降低[15-16]。相关研究显示，精神疾病患者GABA、DA明显降低，INH、Ach明显升高[17-18]。本研究结果显示，与治疗前比较，两组治疗后GABA、DA、IL-10水平均升高，且联合组高于对照组；两组血清IL-1β、TNF-α、INH、Ach水平均降低，且联合组低于对照组。提示齐拉西酮联合碳酸锂可有效减轻炎症反应，调节神经递质水平。原因可能是齐拉西酮作为DA受体、5-HT2A的双重拮抗劑，能够阻断黑质纹状体通路、中脑皮质及多巴胺系统5-HT2A受体，同时作用于前额叶皮质5-HT2A受体，与碳酸锂合用可通过协同作用更好的抑制INH、Ach升高，增高GABA、DA水平。另外。本研究结果显示，两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义，说明两药联合使用较为安全。

综上所述，齐拉西酮联合碳酸锂治疗双相情感障碍躁狂发作可有效改善患者临床症状，提高认知功能，减轻炎症反应，调节神经递质水平，安全有效。但是本研究尚不明确两药联合治疗对患者神经递质、炎性反应的具体作用机制，还需不断完善。

[参考文献][1] FREUND N， JUCKEL G. Bipolar disorder： its etiology and how to model in rodents[J]. Methods Mol Biol， 2019， 2011（1）： 61–77.

[4] 朱肖飞. 喹硫平+碳酸锂对雙相情感障碍躁狂患者认知功能的影响——评《精神障碍患者家属手册》[J]. 中国国境卫生检疫杂志， 2021， 44（5）： 2.