非酒精性脂肪性肝病与慢性肾脏病的相关性研究进展

杨洁 罗飞 黄才斌 洪玉芳

[摘要] 肝脏和肾脏是维持体内生理平衡的重要器官，肝功能与肾功能之间也相互联系、相互影响，其中任何一个脏器的损伤都会通过特定的病理生理途径影响到另一个脏器。非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）可诱发并促进慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）进展，而CKD的发生、发展亦会进一步引起肝功能障碍，促进NAFLD发展。胰岛素抵抗、脂质异常、氧化应激、炎症因子、肾素–血管紧张素–醛固酮系统的激活、果糖过量摄入、尿酸积累、肠道菌群紊乱等均与NAFLD和CKD的相互作用有关。本研究对NAFLD与CKD间病理生理机制的相关性的进行综述，为临床治疗提供理论依据。

[关键词] 非酒精性脂肪性肝病；慢性肾脏病；胰岛素抵抗；肠道菌群紊乱

[中图分类号] R575.5      [文献标识码] A      [DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2023.20.031

非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）是临床常见的慢性肝脏疾病之一，与胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）和遗传易感密切相关，以弥漫性肝细胞大泡性脂肪变性为主要特征，是一种代谢应激性肝损伤疾病[1]，流行病学资料显示其患病率为25%～45%[2-3]。NAFLD包括肝脂肪变性、非酒精性脂肪性肝炎、肝纤维化、肝硬化等，会增加患者患动脉粥样硬化性心血管疾病、心律失常、慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）、2型糖尿病及其他癌症等多种肝外疾病的风险[4-7]。

1  概述

NAFLD涉及多種病理机制和不同预后，与肥胖、2型糖尿病、高脂血症、高血压及代谢综合征等疾病相关[8-9]。CKD作为由多种因素引起的慢性肾脏结构和功能障碍，临床多表现为肾小球滤过率异常、血液成分异常、尿液成分异常、影像学检查结果异常及肾小球滤过率下降>3个月，而与未患NAFLD人群相比，NAFLD患者患CKD的风险显著增加[10-11]。肝脏和肾脏之间存在相互联系、相互影响的机制，肝脏疾病发生时，肾素–血管紧张素–醛固酮系统（renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS）系统及交感神经系统的激活作为抵抗内脏血管舒张的代偿机制可导致肾血管收缩，从而出现肾灌注不足和急性肾损伤；相反，急性肾损伤可通过促进全身炎症反应和氧化应激导致肝损伤，由于血流量减少而引起的缺氧将会导致血清转氨酶、细胞因子水平升高，进而加重肝损害[10]。CKD的主要危险因素包括IR、高血压、蛋白尿、吸烟、腹部肥胖、2型糖尿病、血脂异常和高尿酸血症等，其可通过促进全身炎症反应和氧化应激导致肝损伤，由于血流量减少而引起的缺氧将会导致血清转氨酶、细胞因子水平升高，进而加重肝损害[12]。虽然NAFLD和CKD存在相关性，但确切的病理生理机制目前尚未完全明确，已知其涉及机制主要包括IR、脂质异常、氧化应激、炎症因子的释放、RAAS的激活、果糖过量摄入及肠道菌群紊乱等。

2  发病机制研究

2.1  IR在NAFLD和CKD中的作用

肥胖可导致游离脂肪酸和促炎细胞因子的释放增加，从而发生IR。IR通过增加肾小球滤过率造成肾脏损伤，加重肾脏基础病变，导致肾功能下降。IR是NAFLD和CKD发展的主要病理因素，可通过激活交感神经系统、尿钠潴留和利钠肽系统失活来调节肾脏血流动力学，从而加速CKD进展。NAFLD可能加重肝脏和全身IR，释放多种促炎、促凝、促氧化和促纤维化因子，促进CKD的发生、发展[13-14]。研究发现，IR能够增加极低密度脂蛋白胆固醇和内质网应激，导致肾小球足细胞损伤，这与蛋白尿和CKD进展加快有关[15]。

2.2  脂质异常在NAFLD和CKD中的作用

NAFLD发生的最常见原因是热量摄入高于热量消耗，过剩能量以非酯化脂肪酸的形式由内脏脂肪组织溢出到异位脂肪库。NAFLD通过分泌的过量低密度脂蛋白胆固醇及导致动脉粥样硬化的血脂异常损害患者肾脏，进而进展为CKD。与标准饮食相比，高脂肪饮食可使动物模型尿白蛋白排泄增加、转氨酶升高，增加肝脏肿瘤发病率[16]。在显微镜下，脂质沉积导致肝肾病变加速，表明细胞内脂质积累可能将NAFLD与CKD相关联[17]。研究表明，非诺贝特可使细胞内脂质积累变慢，且伴有肾脏和肝脏病理学进展变慢[18]。肾脏中脂肪分布与CKD相关，而异位脂肪的分布因人而异。与非NAFLD人群相比，NAFLD患者肾脏异位脂肪更多，推测高脂血症及脂肪分布异常可能对NAFLD和CKD的相互作用有重要影响。

2.3  氧化应激和炎症在NAFLD和CKD中的作用

氧化应激和炎症的减少都可延缓NAFLD和CKD进展，是NAFLD和CKD的关键促进因素[19-20]。全身性低度炎症可致脂肪肝，而持续低度炎症被认为是CKD发生、发展的重要危险因素[21]。肝脏是葡萄糖和脂质代谢的关键部位，也是炎症细胞因子的主要来源器官，NAFLD患者的晚期糖基化终末产物、C反应蛋白、肿瘤坏死因子-α、转化生长因子-β表达水平升高[14]。研究发现，伴有或不伴有肝纤维化的NAFLD患者血压升高，可诱发伴有动脉粥样硬化的血脂异常，通过分泌成纤维细胞生长因子21等来促进IR，以及释放肿瘤坏死因子-α、纤维蛋白原等，推测这些影响因素和因子可能在CKD及其他血管并发症的病理生理学中发挥重要作用[22-23]。

2.4  RAAS在NAFLD和CKD中的作用

RAAS在NAFLD和CKD的發病机制中发挥关键作用。血管紧张素Ⅱ（angiotensinⅡ，AngⅡ）可与其AT1受体结合，发挥收缩血管、升高血压、促进炎症、促进凋亡、促进增殖、促进纤维化等负调控作用，而血管紧张素1～7与其特异性MasR受体结合，发挥舒张血管、降低血压、抑制炎症、抑制凋亡、抑制增殖及纤维化等保护性作用[24]。脂肪细胞表达RAAS的所有成分，并贡献机体30%的循环肾素、血管紧张素转换酶和AngⅡ。研究发现，AngⅡ通过与肝脏胰岛素受体和胰岛素信号通路组分相互作用而增强IR，这是NAFLD发生的重要机制[25-26]。AT1受体广泛分布于肾小球、肾小管及肾血管，在肾小球滤过、尿钠重吸收及肾素释放中起重要作用，还可调节肾脏的血流动力学；AT1受体也表达于肾间质成纤维细胞，刺激肾间质细胞产生Ⅲ型胶原蛋白，导致CKD进展。研究发现，RAAS的激活促使AT1激活，引发肾小球硬化及系膜细胞肥大[27]。

NAFLD患者的肝细胞生成Ang Ⅱ，可触发氧自由基的生成，使胰岛素敏感度下降，导致细胞因子释放、中性粒细胞浸润、线粒体功能障碍、激活脂肪生成和纤维化形成，最终导致脂肪细胞形态改变。在肾脏中，RAAS的激活在肾脏异位脂质沉积中起关键作用。异位脂质沉积通过影响肾小球出球小动脉收缩导致肾小球硬化，引发氧化应激和炎症。在肝脏疾病中，RAAS和交感神经系统的激活作为内脏血管扩张的代偿机制可能引起肾血管收缩、肾脏低灌注和急性肾损伤。

2.5  果糖过量摄入、尿酸累积和肠道菌群紊乱在NAFLD和CKD中的作用

研究发现，果糖摄入的增加不仅能够促进肝脏新生脂肪的生成，还能够促进NAFLD进展，增加血清尿酸水平，也与NAFLD发病率的增加有关[28]。尿酸通过刺激果糖激酶，使肝细胞对果糖代谢敏感，导致肝脏脂肪沉积。高尿酸血症患者尿酸排泄量的增加会损害其肾脏，导致CKD的发生。CKD患者尿酸清除率降低可能会进一步加重肾小球和肾小管间质纤维化。研究发现，CKD患者的肠道菌群也可能发生明显改变，果糖摄入通过改变肠道微生物结构而使尿酸积累，进而与肝肾损伤有关[21]。研究表明，肠道菌群的变化促使肠源性产物易位至体循环中，促进CKD的发生、发展[29]。肠道微生物群中的某些菌种会产生丁酸盐、乙酸盐和丙酸盐等短链脂肪酸（short-chain fatty acid，SCFA），通过肠道黏膜扩散，破坏肠道屏障完整性。在血液中，SCFA可引起全身性炎症，这是NAFLD和CKD的常见致病联系，而生态失调及随后的微生物发酵导致尿毒症毒素吲哚酰硫酸盐和对甲酰硫酸盐的过多生成，这与CKD的进展直接相关[30]。动物模型显示，肠道微生物群将胆碱代谢为氧化三甲胺，其具有肾毒性和肝毒性，而CKD患者的中位氧化三甲胺水平显著高于健康人群，氧化三甲胺在加重肝脏脂肪变性中发挥作用[31-32]。

3  小结与展望

肾脏和肝脏疾病有较多共同的病理生理途径，这些途径在本质上是相互关联的。NAFLD诱发并促进CKD进展，而CKD的发生、发展亦会进一步引起肝功能障碍，促进NAFLD发展。未来期待更多的基础及临床研究来深入挖掘二者之间的关系及作用机制，为临床治疗提供帮助。

[参考文献][1] POWELL E E， WONG V W， RINELLA M. Non- alcoholic fatty liver disease[J]. Lancet， 2021， 397（10290）： 2212–2224.

[5] GERGES S H， WAHDAN S A， ELSHERBINY D A， et al. Non-alcoholic fatty liver disease： an overview of risk factors， pathophysiological mechanisms， diagnostic procedures， and therapeutic interventions[J]. Life Sci， 2021， 271： 119220.

[12] CAPALBO O， GIULIANI S， FERRERO-FERNáNDEZ A， et al. Kidney-liver pathophysiological crosstalk： its characteristics and importance[J]. Int Urol Nephrol， 2019， 51（12）： 2203–2207.