胃液及外周血总胆汁酸在胆汁反流性胃炎伴胃黏膜肠上皮化生的诊断效能分析

周初夏

[摘要] 目的 探析胃液及外周血的總胆汁酸（total bile acid，TBA）水平对胆汁反流性胃炎（bile reflux gastritis，BRG）伴有胃黏膜肠上皮化生（gastric intestinal metaplasia，GIM）的诊断效能。方法 选取2020年6月至2022年6月临海市第二人民医院收治的150例BRG患者作为研究对象，根据是否发生GIM分为观察组（GIM发生，n=89）和对照组（GIM未发生，n=61）。观察组中，又将28例BRG伴GIM作为不完全型GIM组，61例完全型GIM作为完全型GIM组。检测两组患者的胃液及外周血TBA，采用受试者操作特征（receiver operator characteristic，ROC） 曲线分析胃液及外周血TBA水平在诊断BRG伴GIM的诊断效能。结果 观察组胃液及外周血的TBA水平均显著高于对照组（P<0.05）。ROC分析显示，胃液TBA水平诊断BRG伴GIM的曲线下面积（area under the curve，AUC）为0.836，敏感度为81.97%，特异性为83.15%；外周血TBA水平诊断BRG伴GIM的AUC为0.753，敏感度为62.30%，特异性为82.02%。不完全型GIM组胃液及外周血TBA水平显著高于完全型GIM组（P<0.05）。ROC曲线分析结果显示，胃液TBA水平诊断BRG伴GIM患者不同分型的AUC为0.952，敏感度为89.47%，特异性为96.08%；外周血TBA水平诊断BRG伴GIM患者不同分型的AUC为0.766，敏感度为76.37%，特异性为80.39%。结论 胃液及外周血TBA对BRG伴GIM及GIM不同分型均具有较好诊断效能，且外周血TBA检测的侵入性小，对于辅助人群诊断BRG伴GIM及GIM不同分型具有明显的现实意义。

[关键词] 胆汁反流性胃炎；总胆汁酸；胃黏膜肠生化；诊断

[中图分类号] R573.3      [文献标识码] A      [DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2023.20.008

Analysis of the diagnostic efficacy of total bile acid in gastric juice and peripheral blood in bile reflux gastritis with gastric intestinal metaplasia

ZHOU Chuxia

Department of Gastroenterology， Linhai Second Peoples Hospital， Linhai 317000， Zhejiang， China

[Abstract] Objective To explore the diagnostic efficacy of total bile acid （TBA） level in gastric juice and peripheral blood in bile reflux gastritis （BRG） with or without gastric intestinal metaplasia （GIM）. Methods A total of 150 patients with BRG admitted to Linhai Second Peoples Hospital from June 2020 to June 2022 were selected and divided into observation group （GIM occurred， n=89） and control group （GIM did not occur， n=61） according to whether GIM occurred. In the observation group， 28 cases of BRG with GIM were treated as the incomplete GIM group and 61 cases of complete GIM were treated as the complete GIM group. Gastric juice and peripheral blood TBA were measured in both groups of patients. The receiver operator characteristic （ROC） curve was used to analyze the diagnostic efficacy of TBA levels in gastric juice and peripheral blood in the diagnosis of BRG with GIM. Results The TBA levels in gastric juice and peripheral blood in the observation group were significantly higher than those in the control group （P<0.05）. ROC curve analysis showed that the area under the curve （AUC） of TBA level in gastric juice was 0.836， with a sensitivity of 81.97% and specificity of 83.15%， while the AUC of TBA level in peripheral blood was 0.753， with a sensitivity of 62.30% and specificity of 82.02%， for the diagnosis of BRG with GIM. The gastric juice and peripheral blood TBA levels in the incomplete GIM group were significantly higher than those in the complete GIM group （P<0.05）. ROC analysis showed that the AUC of TBA level in gastric juice was 0.952， sensitivity was 89.47% and specificity was 96.08% for the diagnosis of different strains of BRG with GIM; the AUC of TBA level in peripheral blood was 0.766 and sensitivity was 96.08% for the diagnosis of different strains of BRG with GIM. The AUC for the diagnosis of BRG with GIM was 0.7663， with a sensitivity of 76.37% and a specificity of 80.39%. Conclusion TBA in gastric juice and peripheral blood have good diagnostic efficacy for BRG with GIM and different types of GIM. The detection of TBA in peripheral blood is less invasive， so it has obvious practical significance in the auxiliary diagnosis of BRG with GIM and different types of GIM.

[Key words] Bile reflux gastritis; Total bile acid; Gastric intestinal metaplasia; Diagnosis

胆汁反流性胃炎（bile reflux gastritis，BRG）为临床常见胃食管反流病，临床患病率较高[1]。该疾病是由于幽门括约肌障碍、手术等各种因素导致胃黏膜出现炎症病变，表现出上腹饱胀、晨起口苦、反酸等临床症状[2]，可能诱发胃黏膜肠上皮化生（gastric intestinal metaplasia，GIM），并由胃癌前病变进展为胃癌[3-4]。因此及时诊断BRG是否伴有GIM，是胃癌发生的重要预测因子，对于胃癌防控具有重要的指导意义。但目前常规内镜很难发现病灶[5]，仍需要寻找具有较好效能的诊断技术来诊断BRG是否伴有GIM。总胆汁酸（total bile acid，TBA）是胆固醇在肝肠循环及肝脏分解过程中的代谢产物，当机体出现肝肠循环障碍或肝脏病变时，将出现异常升高[6-7]。Perez等[8]研究报道，难治性BRG患者胆汁酸水平显著高于其他组。高水平TBA表达与喉咽反流中高反流结果评分、反流症状指数、食管炎风险、上气道恶性肿瘤病史存在密切相关性，且TBA水平监测可以为喉咽反流提供最佳生物特征参数[9]，提示TBA与BRG的发生、发展密切相关。本研究分析胃液及外周血TBA检测在BRG是否伴有GIM的诊断效能，旨在为BRG的病情发展及预防提供参考。

1  资料与方法

1.1  一般资料

选取2020年6月至2022年6月临海市第二人民医院收治的150例BRG患者作为研究对象，根据病理活检结果，按照是否发生GIM分为观察组（GIM发生，n=89）和对照组（GIM未发生，n=61）。观察组中，又将28例BRG伴GIM作为不完全型组，61例完全型GIM作为完全型GIM组。纳入标准：①均符合《胃食管反流病基层诊疗指南》[10]中BRG伴GIM的诊断标准；②BRG伴有GIM患者经组织活检显示存在GIM；③存在TBA检查适应证。排除标准：①近1个月内有抗菌药物、抑酸及激素药物治疗史；②合并上消化道恶性肿瘤、心脏疾病，或其他无法接受胃镜及TBA检查者；③既往有上消化道手术史。两组一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性，见表1。本研究经临海市第二人民医院伦理委员会审批同意（伦理审批号：LHEY-KT- 20200325-01），患者及家属签署知情同意书。

1.2  方法

对两组患者采集空腹状态下外周血，进行抗凝后，3500转/min，离心10min得到血浆备用。对患者再行常规胃管置入术，抽取空腹胃液，连续抽吸90min，收集胃液标本，按照TBA试剂盒（上海齐源生物科技有限公司）说明书操作，应用罗氏Modular P800全自动生化分析仪检测胃液及外周血TBA水平。

1.3  统计学方法

采用SPSS 23.0统计学软件对数据进行处理分析，计量资料以均数±标准差（）表示，组间比较采用t检验，计数资料采用例数（百分比）[n（%）]表示，组间比较采用χ2检验。以活检病理结果为金标准，采用受试者操作特征（receiver operator characteristic，ROC）曲线分析BRG伴GIM的诊断效能，P<0.05为差异有统计学意义。

2  结果

2.1  胃液及外周血TBA水平比较

观察组胃液及外周血的TBA水平均显著高于对照组（P<0.05），见表2。

2.2  胃液及外周血TBA诊断BRG伴GIM的诊断效能

胃液TBA水平诊断BRG伴GIM的曲线下面积（area under the curve，AUC）为0.836，敏感度为81.97%，特异性为83.15%；外周血TBA水平诊断BRG伴GIM的AUC为0.753，敏感度为62.30%，特异性为82.02%，见表3、图1。

2.3  BRG伴GIM患者不同分型的胃液及外周血TBA水平比较

不完全型GIM组的胃液及外周血TBA水平均显著高于完全型GIM组（P<0.05），见表4。

2.4  胃液及外周血TBA诊断BRG伴GIM患者不同分型的诊断效能

胃液TBA水平诊断BRG伴GIM患者不同分型的AUC为0.952，敏感度为89.47%，特异性为96.08%；外周血TBA水平诊断BRG伴GIM患者不同分型的AUC为0.766，敏感度为76.37%，特异性为80.39%，见表5、图2。

3  討论

胃癌是常见的具有高发病率及死亡率的恶性肿瘤之一，其死亡率仅次于肺癌。胃癌的发生、发展是多步骤、多因素的过程，其发病途径之一在于BRG的胃黏膜肠上皮化生，BRG存在慢性炎症反应，有助于促进胃上皮黏膜细胞转变为大肠或小肠上皮黏膜细胞。对于确诊为BRG的患者，需要进一步确认是否发生黏膜肠上皮化生，对于防治胃癌具有重要意义。

TBA为胆汁反流中的主要成分，在促进肠道中的脂质消化和吸收方面发挥着重要作用，其在肝细胞内合成初级胆汁酸并经胆道进入肠道，实现肝肠循环的利用，与十二指肠腔的异常反流、胃部炎症和癌变发生存在密切相关性，在胃部疾病、肝内胆汁淤积症、糖脂代谢等疾病评估中应用较为广泛[11-12]。蒋纪祥等[13]研究显示，TBA与胃癌预后存在密切相关性，其原因可能与胆汁反流引起胆汁酸进入胃部，并刺激胃肠黏膜出现GIM，进展为癌症。Lee等[14]研究显示，胆汁酸主要通过参与丝裂原活化蛋白激酶信号通路激活胃癌中早期生长反应因子1的表达，而胃细胞暴露于胆汁酸高表达中可能促进胃癌的发生、发展。姚矾等[15]研究显示，胃癌患者TBA诊断阳性率明显高于胃溃疡及慢性胃炎患者。既往临床主要将TBA应用于胃癌诊断中，近年来临床逐渐重视其对胆汁反流疾病诊断效能。Zhao等[16]研究显示，胃TBA的变化与肝TBA的变化相协调，且TBA水平升高与人类胆汁反流性胃炎有关。因此胃部TBA已成为潜在生物标志物，以提高病理性胆汁反流诊断效能。本研究结果显示，两组BRG患者胃液TBA比较，观察组胃液TBA显著高于对照组。ROC曲线分析显示，胃液TBA的敏感度和特异性均高于81%，提示诊断BRG伴GIM的效能较高，与上述研究结果一致。与胃液TBA检测结果相似，外周血TBA也可用于辅助诊断BRG伴GIM。

完全型GIM又称为小肠型肠化生，从形态上看类似小肠细胞，可分泌唾液黏蛋白，具有完整的刷状缘及杯状细胞。不完全型GIM又称为大肠型肠化生，从形态上看类似大肠细胞，可分泌唾液黏蛋白与硫黏蛋白。本研究中将GIM按病理类型的不同分为完全型GIM及不完全型GIM，结果显示不完全型GIM亚组的胃液及外周血TBA水平均显著高于完全型GIM亚组。ROC曲线分析显示，胃液TBA的敏感度为89.47%，特异性为96.08%，提示胃液TBA诊断BRG伴GIM患者不同分型的效能较高。目前GIM不同分型的发生、发展过程尚不明确，胃液TBA是否参与GIM不同分型的病变过程也无相关报道，但Jin等[17]认为，脱氧胆酸是胃液TBA的主要化学成分，脱氧胆酸在体外和体内均可触发小鼠胃类器官中的STAT3信号通路激活，同时促进胃肠细胞的增殖，抑制凋亡，上调促炎细胞因子，而高表达的STAT3与肠化生和异型增生紧密相关[18]。本研究结果亦显示，与胃液TBA检测结果相似，外周血TBA也可用于鉴别诊断完全型GIM及不完全型GIM，可能与胃液TBA及外周血TBA的变化趋势相似有关。另外，本研究中观察组与对照组的幽门螺杆菌感染率比较，差异无统计学意义，可能原因在于胃液TBA对BRG的影响远大于幽门螺杆菌感染，而且胆汁酸可直接抑制幽门螺杆菌生长，还可改变幽门螺杆菌形态，使之丧失活性。

本研究仍存在一定局限性，首先，尽管大部分学者认同GIM与胃癌的发生、发展关系紧密，但近年来有部分学者认为GIM偏向生理变化，即使正常人群也可检出肠化生，且GIM随着年龄增长而发生，因此GIM是胃癌的“因”还是“果”，仍有待验证。其次，GIM发生也可能与胆汁暴露部位及接触时间密切相关[19]，而本研究未进行相关研究，且对于指标的量化存在困难，难以明确上述因素对GIM诊断结果的影响，因而未来仍需对上述方面展开相关研究。

综上所述，胃液及外周血TBA对BRG伴GIM及GIM不同分型均具有较好诊断效能，敏感度、特异性均较高。外周血TBA在辅助诊断BRG伴GIM及GIM不同分型的效能与胃液TBA相似，因此采用外周血替代胃液在辅助人群诊断BRG伴GIM及GIM不同分型，对于临床具有积极意义。

[参考文献]

[1] 朱励， 朱金水， 雷蜀云， 等. 勐海縣少数民族上消化道疾病流行病学分析[J]. 世界华人消化杂志， 2018， 26（6）： 394–400.

[2] 赵海燕， 梁军， 边巴多杰， 等. 高原地区胆汁反流性胃炎的临床特征及危险因素[J]. 西部医学， 2021， 33（3）： 406–410.

[3] 郝海蓉， 任顺平， 吕国泰， 等. 慢性萎缩性胃炎伴胆汁反流患者胆汁反流对肠上皮化生的影响[J]. 中华中医药杂志， 2021， 36（10）： 6106–6109.

[4] 柳云婷， 刘敏， 李强， 等. 胃黏膜肠上皮化生研究现状[J]. 胃肠病学和肝病学杂志， 2019， 28（10）： 1169–1173.