阿托伐他汀临床应用的药物不良反应及合理用药分析

杨苹

阿托伐他汀为新型羟甲基戊二酰辅酶A(HMGCoA)还原酶抑制剂的一种, 也叫立普妥, 属降脂常见药物, 其优点在于可同时使甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇、总胆固醇降低, 具较强降脂效果, 且可以维持较长时间, 因此在临床中应用较为广泛, 常用于预防和治疗心脑血管疾病［1］。随着应用逐步广泛, 关于其ADR 的报道也逐渐增多, 本文主要分析、总结了相关ADR, 期望将有效参考提供给临床用药, 保证其合理性。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析本院2021年12月～2022年12 月收治的68 例采用阿托伐他汀治疗产生ADR 患者的临床资料, 其中有4 例死亡。

1.2 方法 68 例患者均口服给药, 4 例死亡患者给药剂量为40 mg/d, 其余患者给药剂量均为常规用量(10～20 mg/d), 均与说明书给药剂量符合。

1.3 观察指标 统计归纳并分析阿托伐他汀ADR 患者年龄、性别分布；合并疾病以及联合给药种类分布；ADR 主要表现；ADR 预后情况［2］。

2 结果

2.1 患者年龄、性别分布 68 例患者中, 男54 例,占比79.41%；女14 例, 占比20.59%。其中年龄≤40 岁2 例, 占比2.94%；年龄41～60 岁22 例, 占比32.25%；年龄61～80 岁32 例, 占比47.06%；年龄≥81 岁12 例, 占比17.65%。其中4 例死亡患者年龄均≥85 岁。年龄≥61 岁的老年患者占64.71%, 发生ADR 的几率较高, 用药应谨慎。

2.2 联合给药种类、合并疾病分布 68 例患者中22 例伴高脂血症, 占比32.35%；46 例伴慢性肾功能不全、糖尿病、冠心病、高血压等其他疾病, 占比67.65%。联合给药种类共1～5 种, 其中联合2～4 种32 例, 占比47.06%, 联合应用药物主要含抗生素、降糖药、心血管系统药等。

2.3 ADR 主要表现 68 例患者ADR 累及骨骼肌肉系统32 例(47.06%)、消化系统22 例(32.35%)、免疫系统10 例(14.71%)、血液系统4 例(5.88%), 其中累及骨骼肌肉系统表现为RM 18 例, 肌炎4 例, 乏力、关节痛、肌痛10 例；累及消化系统表现为腹痛腹泻2 例, 肝损害和药物性肝炎10 例, 肝转氨酶升高10 例；累及免疫系统表现为大疱性皮疹2 例, 过敏性休克2 例, 瘙痒、皮疹6 例；累及血液系统表现为TP 4 例。见表1。

表1 ADR 主要表现(n, %)

2.4 ADR 预后 68 例患者中, ADR 发生最短时间为给药后1 h, 最长为给药后1 年, 大部分均在给药后3 个月内, 此时发生率较为集中。ADR 发生后, 阿托伐他汀均停止应用。4 例患者死亡, 2 例因RM 引发多器官衰竭, 从而致死；2 例因RM 影响肾功能, 使之恶化,进而致死。其余患者在停药接受对症治疗后, ADR 逐步减轻、消失。

3 讨论

3.1 药理机制 阿托伐他汀具有调节血浆胆固醇、脂蛋白的作用, 可对合成低密度脂蛋白产生有效抑制, 属还原酶新型抑制剂, 2010 年成为销售最多的一种药物。该药物可选择性作用于肝细胞, 在HMG-CoA 转化中发挥促进效用, 减少甲基二羟戊酸数量, 阻止其合成总胆固醇, 显著降低外周血中低密度脂蛋白胆固醇、载脂蛋白b-100、甘油三酯水平等, 还可提高高密度脂蛋白胆固醇水平。所以, 临床常以该药物治疗家族性高胆固醇血症、混合型高脂血症等［3］。

3.2 年龄、性别与ADR 关系 68 例患者中, 男54 例, 占比79.41%；女14 例, 占比20.59%, 性别分布差异较大, 因本文纳入研究样本量较小, 所以, 性别与阿托伐他汀ADR 间关系有待探寻。68 例ADR 患者中年龄≤40 岁2 例, 占比2.94%；年龄41～60 岁22 例,占比32.25%；年龄61～80 岁32 例, 占比47.06%；年龄≥81 岁12 例, 占比17.65%。其中4 例死亡患者年龄均≥85 岁。年龄≥61 岁的老年患者占64.71%, 发生ADR 的几率较高, 提示相较而言, 老年患者ADR 发生率更高, 而高龄者预后相对较差。在陈雪梅［4］研究中收集了34 例阿托伐他汀相关ADR 案例, 其文中结果显示, 男性ADR 患者27 例, 占比79.4%；女性ADR 患者7 例, 占比20.6%, 性别占比差异较大。经分析, 34 例ADR 患者中, ≥61 岁老年患者22 例, 占比64.7%, 死亡2例, 年龄均≥85岁, 与本文结果基本一致,证实了本文的真实性。因肝细胞CYP3A4 同工酶为代谢阿托伐他汀主要途径, 该酶代谢性较强, 可代谢机体内约一半以上药物, 因老年患者自身存在多种基础疾病, 需合用多种药物, 自身肝肾功能相对较弱, 以致于改变了体内药动力学, 所以, 极易发生ADR 和药物间互相作用。需注意的是, 应用阿托伐他汀人群若为老年人, 应强化监测用药, 保证其安全性。

3.3 ADR 类型 因阿托伐他汀所致ADR 表现主要为心肌损害、肝胆异常, 而后为免疫系统异常所致变态反应、血液系统异常所致TP。本文中68 例患者ADR累及骨骼肌肉系统32 例(47.06%)、消化系统22 例(32.35%)、免疫系统10 例(14.71%)、血液系统4 例(5.88%)。其中累及骨骼肌肉系统表现为RM 18 例, 肌炎4 例, 乏力、关节痛、肌痛10 例；累及消化系统表现为腹痛腹泻2 例, 肝损害和药物性肝炎10 例, 肝转氨酶升高10 例；累及免疫系统表现为大疱性皮疹2 例,过敏性休克2 例, 瘙痒、皮疹6 例；累及血液系统表现为TP 4 例。

3.3.1 骨骼肌肉系统 与骨骼肌肉异常类肌损害包含：有肌病症状(乏力、关节痛、肌痛), 肌酸激酶(CK)不增高；肌炎；有肌病症状且CK 增高。RM：有肌病症状且CK 增高显著, 所谓显著是指较正常值上限高出10 倍, 通常已损害肾脏, 常伴肌球蛋白血症、肌球蛋白尿, 重者可引发肾衰竭, 进而致死。药品说明书将RM、肌炎划为罕见病症, 然而本文经统计, 发现68 例患者中含22 例上述症状, 说明可能临床研究数据计算的ADR 被低估, 所以, 在使用阿托伐他汀时应格外重视给药安全性, 针对高危人群, 如老年患者, 特别是年龄>80 岁的患者, 因多系统病症、围术期、身体瘦小等因素, 需配伍多种类药物使用, 此时, 应仔细权衡治疗获益比、治疗危险性, 防止发生严重ADR。给药期间,还需密切监测CK、肌病症状, 患者若在给药期间产生肌病症状, 马上停药, 对CK 实施有效监测, 并遵医嘱给予辅酶Q10。有关文献显示, 辅酶Q10 可使他汀类药物所致ADR 有效改善, 且并不会影响其降低胆固醇的作用。在CK 正常或症状好转后, 可更换不同他汀类药物, 或选择阿托伐他汀(小剂量)+依泽替米贝, 依泽替米贝为胆固醇吸收抑制剂, 给药后还需持续观察,关注CK 变化、是否再次出现症状。在合用多种药物时,尽可能选取他汀类代谢途径不同的药物。例如瑞舒伐他汀无需经CYP3A4 代谢, 以原形经肠道和肾代谢, 代谢程度可达90%, 剩余10%代谢经CYP2C9 系统, 合并使用心血管其他常见药物时, 几乎药物间不会产生互相作用, 可能性最小。当纤维酸衍生物(吉非贝齐)、CYP3A4 抑制剂(克拉霉素、红霉素、环孢菌素等以及柚子汁等)与阿托伐他汀合用时, 药物极易发生互相作用, 升高阿托伐他汀的血药浓度, RM 危险性明显增加。RM 发生后, 阿托伐他汀应马上停用, 并给予对症支持疗法, 如碱化尿液、补液等, 患者若出现急性肾衰竭,马上开展血液透析。谨慎、合理配伍, 可减少ADR 发生率［5］。

3.3.2 消化系统 肝胆异常为其主要表现, 包括肝损害、药物性肝炎、肝转氨酶升高。肝损害、药物性肝炎可升高肝转氨酶, 同时伴凝血酶原时间(PT)延长、胆红素升高、肝肿大等。治疗开始前首先应检查肝功能,并定期复查肝功能各指标。若有肝脏损害体征或症状提示, 则应明确肝功能具体情况, 患者转氨酶若升高,则应持续监测, 直至正常, 若升高超出正常值水平的3 倍以上, 需马上停止给药, 若有必要可服用保肝药物。早期发现、马上停药为避免发生相关性肝损伤。给药期间应定期监测各项肝功能, 含γ-谷氨酰转肽酶(γ-GT)、碱性磷酸酶、胆红素、肝转氨酶。因阿托伐他汀所致腹泻腹痛较为少见, 通常停药后, 患者症状即可逐步恢复, 无须过多干预［6］。

3.3.3 免疫系统 变态反应为免疫系统常见异常表现, 皮疹、皮肤瘙痒最为常见, 大疱性皮疹、过敏性休克相对少见。给药期间, 应注意临床体征的观察, 若察觉问题, 马上停药, 并施以有效、及时对症治疗, 避免危及患者生命。

3.3.4 血液系统 经本文分析显示4 例患者出现TP,均因合用了华法林, 可能是因阿托伐他汀可对华法林代谢产生抑制作用, 增高了华法林血药浓度, 增强其活性, 延长t1/2。说明合用香豆素类抗凝血药、阿托伐他汀时, 应及时调整抗凝药剂量, 并检测血小板、PT 的变化, 避免出血危险［7］。在陈雪梅［4］研究也有2 例患者出现TP, 原因均为合用华法林, 与本文结果基本一致, 证实了本文可靠性。

3.4 合理性用药

3.4.1 消化系统 消化系统属ADR 主要类型, 在服用阿托伐他汀前, 首先应全面检查肝功能, 避免患者在肝功能异常的基础上接受此药物治疗。治疗期间, 若有肝损伤表现或有类似状况出现, 此时, 一定要复查肝功能各指标, 结果若显示转氨酶升高, 则需严密监测患者, 并给予相应手段, 促使转氨酶水平降低, 使之恢复正常范围内。还需特别注意的是, 在阿托伐他汀应用期间, 若转氨酶检测结果较正常水平高出2 倍以上, 且长时间保持此水平, 则应马上停止给药。该药引发腹泻等情况的几率较少, 若有腹泻情况出现, 马上停止给药, 即可使腹泻ADR 消除［8-10］。

3.4.2 骨骼肌肉系统 在服用阿托伐他汀期间, 骨骼肌肉类ADR 极易产生, 而预防、控制此类ADR 常被忽视。所以, 日后在治疗时若选择阿托伐他汀, 则需重视此类ADR, 一旦察觉马上给予有效、积极的手段干预,并展开监测。例如在RM 发生时, 应及时停止用药, 并开展对症治疗。治疗期间, 患者若有急性肾衰竭出现,需马上给予血液透析。有关文献指出, 联合使用多种药物与骨骼肌肉类ADR 间关系很大。联合给药期间, 应严谨选择搭配药物, 进而尽可能减少骨骼肌肉损伤发生［11-14］。

3.4.3 免疫系统 免疫系统类ADR 中, 较为常见的即皮疹、皮肤瘙痒等, 属变态反应的一种。针对此类ADR, 治疗期间应给予患者密切关注, 对其体征予以监测, 若见发生此类ADR 的现象或趋势出现, 马上停止用药, 并施以对症治疗［15-17］。

3.4.4 血液系统 有关资料［18］分析了发生血液系统类ADR 患者3 例, 并经各类数据分析显示, 3 例患者用药形式均为联合给药, 均为华法林与阿托伐他汀联合, 在分析其原因后, 文章认为可能是与阿托伐他汀可抑制华法林代谢有关。所以, 治疗时若联合阿托伐他汀香豆素类抗凝血类药, 应合理调整抗凝药量, 并严密监测血小板、PT 改变情况, 避免出血危险发生。

综上所述, 在阿托伐他汀治疗期间, 合用多类药物为主要危险因素, 可引发阿托伐他汀ADR。给药前应考虑药物互相作用, 强化监测用药, 同时需要与患者当下实际情况、年龄等一般资料结合, 经合理给药, 患者安全得到保证, 避免或减少发生ADR, 疗效提升。