药物相关性横纹肌溶解症回顾性分析

赵雅杰 穆维静 王睿韬

横纹肌溶解症(rhabdomyolysis, RM)是由于横纹肌损伤, 改变了细胞膜完整性, 使大量的细胞内容物, 如肌红蛋白、肌酸激酶(CK), 乳酸脱氢酶(LDH)及电解质直接释放进入外周血, 从而引起的一系列症状。主要的临床表现有肌痛、肌无力、尿色加深(呈红褐色-黑色)、CK 升高等, 严重时可发展为急性肾功能衰竭(acute renal failure, ARF)。病因可分为创伤性和非创伤性。其中, 非创伤性因素包括药物、过度劳累、中毒、感染、内分泌及代谢性紊乱、遗传性和自身免疫性疾病, 而药物因素最为常见, 占引起RM 因素的80%［1］, 高达150 余种药物曾被报道可引起RM［2］。本文对2002 年1 月～2022 年11 月国内有关药物相关性RM 的报道进行汇总整理及数据分析, 为临床用药的安全性及合理性提供参考。

1 资料与方法

以RM 为关键词, 检索2002 年1 月～2022 年11 月CNKI、万方数字化期刊全文库有关药物相关性RM 的报道, 剔除资料不全、重复案例、综述以及非药物所致、药物过量和中毒引起药物相关性RM 的案例。阅读文献全文, 并应用Excel 软件对病例资料的数据进行汇总、统计及帕累托图分析。统计分析文献筛选结果, 患者的一般情况、病史情况, 引起药物相关性RM的药物分布及帕累托图, RM 发生时间, 转归情况。其中, 帕累托图法分析如下［3］：将影响因素分为3 类：A 类：主要因素, 其影响程度的累计百分数在0～80%范围内；B 类：次要因素, 其中影响程度的累计百分数在80%～90%范围内；C 类：最次因素, 其影响程度的累计百分数仅在90%～100%范围内。

2 结果

2.1 文献筛选结果 检索到药物相关性RM 的原始报道个案321 篇, 剔除剔除资料不全、重复案例、综述、以及药物过量和中毒引起的药物相关性RM的案例40篇,最终纳入符合条件的报道281 篇, 共计病例300 例。

2.2 一般情况 300 例药物相关性RM 患者中, 男性155 例, 占51.67%；女性145 例, 占48.33%, 男女比例为1.07∶1；年龄3～93 岁。见表1。

表1 300 例药物相关性RM 患者的年龄与性别分布表(n, %)

2.3 患者的病史情况 300 例药物相关性RM 患者的原患疾病主要为高血脂、冠心病、感染性疾病等, 其中14 例既往有过敏史, 76 例有糖尿病, 47 例有慢性肾功能不全、衰竭, 34 例存在低血钾, 18 例存在甲状腺功能减退。

2.4 引起药物相关性RM 的药物分布及帕累托图分析300 例药物相关性RM 患者中单一用药所致的RM 共计231 例, 占77.00%, 涉及18 类药物。帕累托图分析得出：累积百分比在0～80%之间的因素：血脂调节药、抗感染药, 此类因素为A 类因素, 即主要因素；累积百分比在80%～90%之间的因素：甘草及其有效成分、精神类药、抗肿瘤药, 此类因素为B 类因素, 即次要因素；累积百分比在90%～100%之间的因素：非甾体抗炎药、降压药、利尿剂、麻醉及辅助用药、妇科用药、减肥药、激素及有关药、抗痛风药、降糖药、抗癫痫药、消化系统药、血管保护药、抗痤疮药, 此类因素为C 类, 即最次因素。见表2, 表3、图1。联合用药(2 种及以上药物)所致的RM 共计69 例, 占23.00%,其中大部分报道为与他汀类药物联用所致, 共计59 例,占85.51%。见表4。

图1 单一用药所致RM 药物的帕累托图分析

表2 231 例单一用药所致RM 的药物分布及构成比(n, %)

表3 帕累托图影响因素分析

表4 联合用药致RM 的他汀类药物及其联合使用药物情况分析

2.5 RM 发生时间 300 例药物相关性RM 患者中,RM 发生时间<24 h 共10 例, 占3.33%；1～10 d 117 例,占39.00%；10～30 d 82 例, 占27.33%；1～3 个月38 例,占12.67%；3 个月～1 年12 例, 占4.00%；1～3 年16 例,占5.33%；>3 年10 例, 占3.33%；不 详15 例, 占5.00%。其中发生药物相关性RM 最短时间为用药后20 min(1 例), 最长时间的则发生在用药后10 年(3 例)。

2.6 转归情况 300 例药物相关性RM 患者中, 好转284例, 占94.67%；致终身性肾功能损害1例, 占0.33%；死亡7 例, 占2.33%；不详8 例, 占2.67%。

3 讨论

3.1 RM 与性别、年龄及原发疾病的关系 从结果2.1 可知, 在300 例药物相关性RM 病例中, 男女比例为1.07∶1, 性别差异不大。同时, ≥65 岁的老年患者为最高发年龄段, 占51.67%。该年龄段大部分患者患有高血脂、冠心病, 同时合并多种慢性疾病。其中,内分泌及代谢性紊乱, 如电解质紊乱(低钾、低磷)、糖尿病、酮症酸中毒、甲状腺功能减退等, 是非创伤性RM 的重要致病因素之一［2］。由结果2.3 可知, 在300 例药物相关性RM 病例中, 存在上述内分泌及代谢性紊乱疾病的患者175 例, 占58.33%。76 例有糖尿病, 47 例有慢性肾功能不全、衰竭, 34 例存在低血钾,18 例存在甲状腺功能减退。故对于老年患者以及已存在易致RM 因素的人群, 在服用血脂调节剂, 尤其是他汀类药物时, 应密切关注临床症状的变化并定期监测实验室指标, 如CK。

3.2 RM 的发生机制 肌毒性药物可增加磷酸酯酶A活性, 引起肌纤维膜黏度改变, 使得肌纤维膜渗透性增加, 细胞内容物渗漏进入血液, 进入细胞的钠离子(Na+)增多。钠钾泵(Na+-K+-ATP)酶被激活, 而此过程需要能量, 如果导致三磷酸腺苷(ATP)耗竭, 则可影响细胞的转运。同时, 细胞内Na+浓度的升高, 可引起细胞内钙离子(Ca2+)的蓄积, Ca2+可激活细胞内的神精蛋白水解酶, 此酶可破坏细胞内结构而引起肌细胞进一步损伤［4］。

3.3 RM 的发生时间 从结果2.5 可知, 在300 例药物相关性RM 病例中, RM 的发生时间存在着较大的个体差异, 从20 min～10 年均可发生, 其中在1～10 d 内的发生率最高, 为39.00%。而绝大部分病例中的RM 发生时间在3 个月内, 占82.33%。故在临床用药的过程中, 尤其是在增加原有剂量或联合用药之后, 应更加密切关注患者的情况, 一旦出现肌无力、肌痛、尿色加深等症状时, 应立即停用可疑药物, 以防止病情的进一步恶化。

3.4 RM 与药物的相关性

3.4.1 单一用药 由表2、图1 帕累托图分析得出,累积百分比在0～80%之间的主要因素为血脂调节药和抗感染药。在血脂调节药中, 他汀类药物相关的RM发生率最高, 共计96 例, 占60.00%。其中例数最多的为辛伐他汀40 例, 其次为阿托伐他汀26 例, 以及洛伐他汀9 例、氟伐他汀8 例、普伐他汀5 例、瑞舒伐他汀5 例、西立伐他汀3 例。他汀类药物可增加乳酸盐与丙酮酸比值, 引起血浆辅酶Q 浓度的降低, 使肌原细胞线粒体内辅酶Q 缺乏, 线粒体功能紊乱, 抑制能量产生, 从而影响细胞正常氧化呼吸功能, 引起循环血乳酸盐和丙酮酸浓度升高, 最终导致细胞死亡和横纹肌溶解。与此同时, 他汀类药物可使胆固醇的合成减少, 同时供给细胞膜的胆固醇也会相应的减少, 致使细胞膜的通透性及不稳定性增加［5］。在2001 年8 月8 日, 拜耳公司因RM 引起死亡而撤回拜斯亭(西立伐他汀)之时, 美国食品药品监督管理局(FDA)建议医生为患者换用其他的他汀类药物, 但也同时对各种他汀类药物的标签均做出需附加黑框警告的要求［6］。同时,贝特类药物相关的RM 为64 例, 占40.00%。而贝特类药物作为血脂调节药, 除上述对胆固醇减少, 致细胞膜不稳定的机制外, 还对氯离子(Cl-)通道有抑制作用,抑制肌细胞膜除极化, 致使肌纤维持续处于收缩状态,加剧肌细胞的破坏, 导致RM 的发生［7,8］。在抗感染药物中, 喹诺酮类药物占36.84%, 左氧氟沙星4 例, 莫西沙星3 例, 目前其导致RM 的机制尚不明确, 但其占比较大, 且在临床上应用广泛, 应引起相应的重视。另外,核苷类抗病毒药中替比夫定的例数最多, 有研究表明可能与线粒体中毒、细胞能量代谢障碍有关；另有研究发现了一种与替比夫定诱导的线粒体疾病相关的新的RRM2B 基因变异体［9］。甘草及其有效成分制剂常会引起低钾血症的发生, 机体在低钾血症的状态下, 收缩的肌肉不释出钾, 持续的肌肉收缩可致其缺血和肌肉坏死［4］。

3.4.2 联合用药 在他汀类药物中, 辛伐他汀、阿托伐他汀和洛伐他汀只被肝脏中CYP3A4 代谢［10-13］。而环孢素, 罗红霉素、克拉霉素等大环内酯类抗菌药,以及伊曲康唑等唑类抗真菌药也同样经过CYP3A4 代谢, 在与这些药物联合应用时, 会使上述他汀类药物的血药浓度升高, 从而增加了RM 发生的可能［14-17］。但CYP3A4 抑制剂较少影响匹伐他汀［9］, 在临床用药时可根据患者情况酌情选择。而贝特类药物与他汀类药物联用虽然能达到理想的降脂效果, 但随着拜斯亭事件发生后, 目前已禁止他汀类和贝特类药物的联合应用［5］。

综上所述, 药物可引起严重的RM, 甚至导致患者死亡。在临床工作中, 应更加关注患者自身存在的致RM 的风险因素, 如高龄、糖尿病、慢性肾功能不全、低钾血症、甲状腺功能减退等内分泌及代谢性疾病。在用药过程中, 优先选择RM 发生率小的药物, 并严格把控用药剂量。同时密切观察患者情况, 尤其是增加剂量和联合用药后。也应在联合用药时, 慎重考虑药物的相互作用, 尽量避免联用影响CYP450 酶系的药物。对于患者, 应重视用药宣教, 增强患者的安全用药意识。告知患者如在用药期间出现肌痛、肌无力、尿色加深等症状时, 应立刻到医院就诊。对于长时间用药的患者, 应定期监测CK。如怀疑为RM, 应立即停用可疑药物, 并进行液体复苏、碱化尿液等治疗措施, 以保证患者的用药安全。