醋酸曲普瑞林联合生长激素在中枢性性早熟女童中的应用

龚益辉 福建省南平市建阳区妇幼保健院 354200

中枢性性早熟(CPP)主要是因为下丘脑—垂体—性腺轴(HPGA)功能提前启动,增进促性腺激素释放激素(GnRH)分泌及释放,激活性腺轴功能,导致儿童出现内外生殖器快速发育和第二性征等临床表现[1]。该症女童患儿常见乳房发育、早初潮等性发育症状,导致青春期提前,骨龄超过实际年龄而骨骺提前愈合,缩短身体发育时间,增加患儿生理及心理负担[2]。GnRH类似物为治疗此病的常用药物,可有效抑制性激素的分泌,抑制HPGA活动,从而可延缓骨龄,控制病情进展。醋酸曲普瑞林为一种合成的GnRH,可抑制女童的性腺功能,减少性激素分泌,延长骨生长时间。生长激素为一种肽类激素,可促进骨骼、内脏及全身生长,还可影响脂肪及矿物质代谢,提高儿童的生长速度[3]。尤其中枢性性早熟患儿骨龄超前,大骨龄患儿,骨龄预测评估达11岁6个月～12岁,生长速率减慢<2cm/半年,预测成人身高受损,小于遗传靶身高时,联合使用生长激素疗效增加。但目前,临床关于醋酸曲普瑞林、生长激素联合治疗中枢性性早熟女童的临床效果鲜见报道。因此,本文选择我院70例中枢性性早熟女童展开分析,报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2020年3月—2021年9月我院收取的中枢性性早熟女童70例,遵循抽签法原则等分为对照组与观察组,各35例。对照组:年龄6岁5个月～10岁,平均年龄(8.00±1.02)岁;身高130～144cm,平均身高(137.00±2.50)cm;病程6～21个月,平均病程(13.50±4.33)个月,Tanner乳房分期:B2期20例、B3期15例。观察组:年龄7～10岁5个月,平均年龄(8.85±1.02)岁;身高128～144cm,平均身高(136.00±2.53)cm;病程7～20个月,平均病程(13.50±4.31)个月;Tanner乳房分期:B2期19例、B3期16例。两组基线资料比较差异无统计学意义(P>0.05),有可比性。诊断标准:参考《中枢性性早熟诊断与治疗共识(2015)》[4],确诊为中枢性性早熟。纳入标准:明确确诊;均为女童;8岁前出现乳房发育、第二性征;患儿家属知晓且签署知情同意书。排除标准:合并中枢神经系统疾病;生长激素缺乏、骨骼发育障碍患儿;合并免疫系统疾病;卵巢实质性病变;合并严重心、肝、肾等疾病;易过敏体质;骨发育功能障碍;临床资料不完整;依从性差。

1.2 方法 对照组:给予醋酸曲普瑞林(达菲林,生产企业:IPSEN PHARMA BIOTECA法国,进口药品注册证号:H20140298,规格:3.75mg/瓶),深部肌肉注射,初始剂量:3.75mg,以后每次120μg/kg,1次/4周,当体重达30kg及以上时均为3.75mg/次,1次/4周,持续治疗1年。观察组:于对照组基础上,给予注射用重组人生长激素(生产企业:长春金赛药业有限责任公司,国药准字S20010032,规格:4IU/1.33mg/1ml/瓶),于睡前30min注射,每次0.15IU/kg,1次/d,持续治疗1年。

1.3 观察指标 (1)治疗效果。治愈:乳核消散,提早发育情况停滞;显效:双侧乳核变小,提前发育情况基本停滞;有效:双侧乳核与治疗前比较变小或乳腺组织回缩,卵巢、子宫发育基本停滞;无效:未达到上述标准。总有效率=1-无效率[5]。(2)性激素水平。于治疗前后,取两组3ml空腹静脉血,待测。以化学发光免疫分析仪,对两组的促黄体生成素(LH)、血清促卵泡激素(FSH)、雌二醇(E2)水平进行检测。(3)采用B超测定子宫、卵巢体积。(4)生长指标。以TW3-RUS法评估骨龄(BA),计算骨龄差值(ΔBA);根据G-P图谱预测成人终身高(PAH)。(5)血清指标。取待测血清,以酶联免疫吸附法,检测两组的胰岛素样生长因子-1(IGF-1)、胰岛素样生长因子结合蛋白-3(IGFBP-3)。(6)药物不良反应。统计两组治疗期间不良反应,主要有发热、内分泌紊乱、肥胖、胃肠道反应、肝肾异常。

2 结果

2.1 两组治疗效果比较 观察组总有效率比对照组更高(χ2=4.590,P=0.032<0.05)。见表1。

表1 两组治疗效果比较[n(%)]

2.2 两组性激素比较 治疗前,两组FSH、LH、E2水平比较无统计学差异(P>0.05);治疗后,两组FSH、LH、E2水平均较治疗前降低,且观察组较对照组更低(P<0.05)。见表2。

表2 两组性激素水平比较

2.3 两组子宫体积及卵巢体积比较 治疗前,两组子宫体积、卵巢体积比较无统计学差异(P>0.05);治疗后,两组子宫体积、卵巢体积较治疗前降低,且观察组较对照组更低(P<0.05)。见表3。

表3 两组子宫、卵巢体积组间比较

2.4 两组生长指标比较 治疗前,两组ΔBA、PAH比较无统计学差异(P>0.05);治疗后,两组ΔBA较治疗前均降低,PAH均较治疗前升高,且观察组改善幅度更大(P<0.05)。见表4。

表4 两组生长指标比较

2.5 两组血清指标比较 治疗前,两组IGF-1、IGFBP-3水平比较无统计学差异(P>0.05);治疗后,对照组IGF-1、IGFBP-3水平较治疗前降低,观察组较治疗前均升高,且观察组明显高于对照组(P<0.05)。见表5。

表5 两组血清指标比较

2.6 两组不良反应发生率比较 两组不良反应发生率比较无统计学差异(χ2=0.466,P=0.494>0.05)。见表6。

表6 两组不良反应发生率比较[n(%)]

3 讨论

中枢性性早熟为临床上儿科常见的一种内分泌系统疾病,一般是指女童在8岁之前出现乳房发育、阴毛生长,或者10岁之前出现月经来潮等第二性征,给患儿的身心健康带来极大的危害。近年来由于儿童电子产品使用时间较长,睡眠时间不规律,活动偏少,饮食无节制等,该病发病率呈逐渐上升趋势。此病的发病原因多与体质、饮食、环境等因素有关,若未及时得到有效干预,极易影响患者的骨骼发育,导致患儿骨骺提前闭合,影响患儿终身高。另一方面由于第二性征过早发育及性成熟还会导致患儿出现自卑、社交障碍等不良心理及社会行为[6]。对于此症,临床主要治疗原则为控制及减缓性成熟速度,可以持续性地抑制患儿下丘脑GnRH的敏感性,使性激素分泌明显减少,最终可以有效地延缓青春期进展,改善病情。常规治疗仅给予患儿钙剂、维生素D、运动指导等措施,可在一定程度上改善患儿病情,但效果不明显,有待进一步改善。

本文结果表明,观察组总有效率比对照组更高,提示醋酸曲普瑞林联合生长激素治疗中枢性性早熟的效果更好。主要是因为,生长激素可以补充生长发育时所需的激素,还可促进蛋白的吸收,促进骨骼的线性生长[7]。醋酸曲普瑞林则可以抑制性腺的发育,有助于延缓骨龄,通过抑制垂体分泌促性腺激素,延迟性腺发育以推迟青春期发育进程,控制患儿性早熟症状,对大骨龄中枢性性早熟患儿,骨龄预测评估达11岁6个月～12岁,生长速率减慢<2cm/半年,联合使用疗效增加。两种药物联合可发挥协同作用,进而提高治疗效果[8]。

方静霞等[9]学者研究发现,患儿持续半年的治疗后,观察组FSH、LH、E2水平较对照组更低。本文结果叙述,治疗后,两组FSH、LH、E2水平较治疗前均降低,且观察组较对照组更低(P<0.05),与上述报道一致,提示联合用药可改善患儿性激素水平。LH、FSH主要由垂体分泌,在性早熟患儿中表达水平明显升高,伴有生殖器官成熟患儿的E2水平也明显升高。青春期的主要特点为:GnRH脉冲释放的频率、幅度明显增加,促使垂体分泌FSH、LH,从而会使性腺能力被激活。而生长激素有助于促进HPG轴的启动,从而可降低器官对激素的敏感性,促进机体FSH、LH、E2表达水平的改善,控制生长发育速率[10]。醋酸曲普瑞林亲和力较高,可持续作用于受体,有助于抑制垂体分泌LH、FSH等激素,使性甾体信号发生中断,从而可降低激素水平,两药联合对性激素水平的降低作用更明显。

笔者发现,治疗后,两组子宫体积、卵巢体积较治疗前均降低,且观察组较对照组更低(P<0.05)。分析原因为,曲普瑞林可对GnRH水平进行有效抑制,可减少性激素的分泌,从而有助于患儿子宫体积及卵巢体积逐渐缩小。儿童的身高生长速度对于雌激素水平具有直接影响,若出现性早熟则会导致骨骼发育迅速,对最终成年身高造成一定的影响。本文发现,治疗后,两组ΔBA较治疗前均降低,PAH较治疗前均升高,且观察组改善幅度更大(P<0.05)。主要是因为,醋酸曲普瑞林有助于抑制LH、FSH的分泌,从而可阻断雌激素对机体骨骼成熟的促进,减缓骨龄的进展。再给予患儿生长激素治疗,有助于防止儿童骨骺过早融合及成熟,对于曲普瑞林限制骨生长具有弥补的效果,从而可改善儿童的最终成年身高。

IGF-1对于骨生长发育具有促进作用,IGFBP-3有助于使IGF的半衰期明显延长,对于儿童的骨生长有积极意义。本文发现,治疗后,观察组IGF-1、IGFBP-3水平明显高于对照组(P<0.05),提示联合用药对患儿骨生长发育作用更明显。主要是因为,生长激素可促进血液中分泌游离的IGF-1,提高IGFBP-3水平,改善生长速度。醋酸曲普瑞林可对游离的IGF-1分泌进行抑制,有利于延缓骨骼生长速度,两种药物联合可维持生长、成熟的平衡性,促进更好的生长发育。且本文结果还发现两组不良反应无明显差异,提示联合用药并不会明显增加药物副作用,安全性高。

综上,醋酸曲普瑞林+生长激素治疗中枢性性早熟效果更好,可减小子宫及卵巢体积,改善性激素、生长发育情况,且药物安全性高。