持续性炎性反应—免疫抑制、分解代谢综合征与慢性危重症营养治疗的研究进展

张勇强 黄 涛

天津市西青医院普外科 300380

在“慢性危重病(Chronic critical illness,CCI)”概念提出后,最近十余年又出现了持续性炎症—免疫抑制、分解代谢综合征(Persistent inflammation-immunosuppression and catabolism syndrome,PICS)的新概念。PICS患者表现为体重快速下降、营养不良、长期免疫抑制和反复院内感染。这些患者面临持续炎症、获得性免疫抑制和高分解代谢的巨大挑战,最终导致反复院内感染、住院时间延长和死亡率增加。目前PICS诊断标准存在的主要问题包括ICU住院时间长短不一、正常C反应蛋白值差异、营养指标值差、缺乏临床验证等。尽管相关的病理生理机制尚不清楚,但PICS通过一定的治疗仍是可防可治的,包括CCI患者早期以感染控制为重点的综合防治,能够有效阻止PICS的进展;应用免疫调节剂改善患者的免疫功能和预后,尤其是合理的营养支持和治疗是本综述的目的所在。

1 器官功能衰竭(MOF)向PICS-CCI的演变

发现近50年来, MOF一直是临床危重症的困扰,患者住院率及死亡率明显增高,但各种临床危重症因ICU 技术、支持系统、舒适护理体系以及合理的循证治疗方案的进步在很大程度上防止了患者早期死亡,显著提高了危重症的ICU 生存率。早期研究证明MOF是由于不受控制的败血症导致暴发性器官衰竭和患者早期死亡,并认为主要原因是腹腔内感染 (IAI)[1]。因此,在20世纪80 年代初期,大量的MOF研究工作大都集中在针对 IAI 的预防和治疗,临床开始减少了MOF 的表述,但随着后期MOF研究工作的进展,临床医师逐渐发现在没有可识别感染部位的重大创伤性损伤后仍然出现MOF,并认为MOF 很可能会发生在类似的自毁性全身炎症反应综合征 (SIRS) 的感染性和非感染性损伤后[2],中性粒细胞被认为是免疫功能障碍发展的关键介质。“脓毒症”的概念由此流行起来,MOF的研究重点也转向确定“脓毒症综合征”的潜在机制,例如细菌易位、细胞因子风暴、缺血再灌注等;一直到今天,“脓毒症”仍然是ICU严重的危重症和研究重点。由此导致创伤研究方面得以有效进展,早期各类出血引发的死亡明显降低,而腹腔室综合征 (ACS)逐渐出现在ICU的流行术语中,导致MOF并已被广泛认为是死亡的独立危险因素[3],但流行病学研究[1]表明,损伤后的MOF是一种双峰现象——早期MOF发生在压倒性损伤(“一击”模型)或连续性放大损伤(“双击”模型)之后,而晚期MOF 则是继发性医院感染诱发的。

描述MOF的病理生理学和双峰分布最初是SIRS的提出,随后是代偿性抗炎反应综合征 (CARS)。在SIRS诱导的早期,MOF被认为主要由中性粒细胞介导的过度先天免疫产生,CARS阶段为免疫抑制相关的晚期感染的MOF[4]。CARS最初来源于针对败血症和创伤等方面的研究,这些研究表明机体为恢复免疫稳态主要依赖早期促炎症细胞因子发生反应和之后的抗炎症细胞因子反应,但基础免疫学的研究主要集中在CARS的表述上,将其定义扩大到主要与淋巴细胞有关的包括适应性免疫中的多种缺陷征[5]。

随着MOF广泛的深入研究以及现在医学技术的进步,包括对损伤控制理念的深入探讨、重症护理标准程序的制订以及败血症、脓毒症的认识,危重症早期住院死亡率已大幅下降,晚发性MOF死亡的发生率已基本消失,很大一部分高危MOF患者在 ICU 住院时间延长后幸存下来,作为全新的MOF表述形式的PICS-CCI开始逐渐出现。

2012年,Gentile LF提出了PICS-CCI学说[4],认为在严重的炎症损伤(烧伤、外伤、急性胰腺炎、败血症等)之后,会同时出现炎症和免疫抑制反应。由于早期识别休克和快速实施支持性护理,通过有效应用循证医学(EBM)和重症护理标准操作程序(SOP),急性MOF 的早期死亡现在很少见。幸存者病情最终可能通过两种途径转归:(1)患者很容易恢复免疫稳态并实现快速恢复;(2)CCI(CCI-定义为在ICU中住院时间>14d并伴有器官功能障碍)患者在ICU中逐渐发展为慢性炎症、适应性免疫抑制、持续的蛋白质分解代谢和恶病质消瘦,并患有反复的医院感染。这些患者经常伴随PICS,其中大部分患者脏器功能不能恢复,出院后也不能在长期急性护理机构(LTAC)维持护理,生活质量极差,最终死亡。

在炎症损伤(创伤或败血症)之后,SIRS和CARS同时发生。在某些情况下,SIRS会逐渐加重,导致早期MOF和暴发性死亡发生。如果危重症患者没有死于早期MOF,则有两种转归。一是异常免疫迅速恢复,机体功能达到稳态平衡;另外就是其功能障碍持续存在并进入CCI时期。患者会经历持续的免疫抑制和中性粒细胞介导的炎症,这与持续的急性期反应和体细胞蛋白分解代谢相关,30%～50%会进展为PICS。有分析持续性炎症、免疫抑制和分解代谢综合征(PICS)的系列生物标志物,以深入了解外科脓毒症后慢性危重病(CCI)的病理生物学的研究[6]发现对来自124名CCI和225名迅速康复(RAP)脓毒症患者的14d内的PICS生物标志物进行分析,CCI (VS RAP) 和Zubrod 4/5 (VS Zubrod 0～3)队列的炎症生物标志物在大多数时间点对CCI的预测略有改善(AUC=0.90),认为CCI和Zubrod 4/5队列中PICS生物标志物的持续升高及其对Zubrod 4/5的改进预测验证了PICS在CCI病理生物学中发挥作用。另有为期3年的前瞻性观察性队列研究[7]评估了145名外科重症监护病房脓毒症患者的 CCI,19名(13%)在住院期间死亡,71名(49%)发生CCI。CCI患者年龄显着增加[(63±15)岁 VS(58±13)岁,P=0.006]并且更有可能出院到长期急症护理机构(32% VS 3%,P<0.000 1),而那些RAP的患者更容易正常出院回家或康复中心。与RAP队列相比,CCI的6个月死亡率显着升高(37% VS 2%,P<0.01)。研究还发现72h连续器官衰竭评估评分为5分或更高,是发生CCI的独立危险因素。CCI患者的炎性细胞因子(IL-6、IL-8、IL-10)也表现出明显升高,并且生物标志物谱和持续的免疫抑制(绝对淋巴细胞计数和可溶性程序性死亡配体 1)和分解代谢(血浆胰岛素样生长因子结合蛋白3和尿3-甲基组氨酸排泄)密切相关。因此,CCI的发展已成为重症外科脓毒症患者的主要临床过程,这些患者表现出与PICS表型一致的生物标志物谱。

PICS的诊断涉及四个维度,包括危重患者住院时间、持续性炎症、持续免疫抑制、分解代谢状态。要求入住ICU>14d,C反应蛋白(CRP )>50μg/dl,总淋巴细胞计数<0.80×109/L以及血清白蛋白<3.0g/dl、前白蛋白<10mg/dl、肌酐升高指数<80%、住院期间体重减轻 >10%或BMI<18。通过对PICS与CCI的关联分析,得出PICS是CCI的一个新表型,免疫麻痹是其主要特征。PICS患者表现为体重快速下降、营养不良、长期免疫抑制和反复院内感染。这些患者面临持续炎症、获得性免疫抑制和高分解代谢的巨大挑战,最终导致反复院内感染、住院时间延长和死亡率增加。目前PICS诊断标准存在的主要问题包括ICU住院时间长短不一、正常C反应蛋白值差异、营养指标值差、缺乏临床验证等。尽管相关的病理生理机制尚不清楚,但PICS通过一定的治疗仍是可防可治的,包括CCI患者早期以感染控制为重点的综合防治,能够有效阻止PICS的进展;应用免疫调节剂改善患者的免疫功能和预后,尤其是合理的营养支持和治疗显得尤为重要。

2 PICS-CCI的营养治疗进展

2020年,Rosenthal 等人对UF SCIRC 脓毒症数据库中 CCI 患者的研究[8]分析发现,尽管在 ICU早期开始接受足够的大量营养素,但CCI患者并没有像RAP患者那样获益。相反,他们经历了持续的急性期反应并且出现合成代谢障碍。因此在PICS-CCI患者中添加额外营养辅助剂显得尤为重要。根据持续性炎症、合成代谢抵抗和恶病质表型的不同慢性病患者进行特定氨基酸、蛋白质补充剂、Omega3脂肪酸(FA)和专门的促分解介质(SPM)补充剂、益生菌和合成代谢剂等营养制剂治疗的研究成为热点。

2.1 特定氨基酸 特定氨基酸是一种条件性氨基酸,具有广泛的生物活性影响,但在生理压力和持续炎症状态下会逐渐耗尽。作为一种游离氨基酸,精氨酸可作为不同含氮化合物的底物。除了蛋白质合成代谢和氨解毒外,精氨酸还调节过多的生物过程,能够引起组织中的血管舒张,以增强氧气和营养物质的输送,有抑制癌细胞免疫逃逸、促使伤口愈合[9-10]。精氨酸在急性脓毒症中的应用仍存在争议,但髓源性的抑制细胞 (MDSC) 的持续扩增是PICS-CCI的特征,并且可以预测继发性感染和晚期死亡率。

支链氨基酸(BCAAs:亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸)是另一组氨基酸,对骨骼肌和全身合成代谢以及能量稳态至关重要,能够通过增加蛋白质合成来减少肌肉分解代谢[11]。亮氨酸或HMB补充剂能够增加肌肉质量和力量,以提高患者的康复潜力,从ICU出院后能够恢复组织基本功能。亮氨酸与精氨酸协同作用以刺激雷帕霉素 (mTOR) 信号转导发挥其所需的合成代谢等作用,mTOR 途径对于调节大多数代谢途径至关重要[12],补充这两种氨基酸能够更快的促进合成代谢恢复,促进PICS-CCI患者的康复。

谷氨酰胺作为抗氧化剂、糖异生和增强免疫功能的能量补充剂在机体承受巨大压力时会逐渐丧失。谷氨酰胺是一种条件氨基酸,是前脂肪细胞分化所必需的,并通过成熟脂肪细胞中的 FoxO1 调节脂肪分解,作为快速分裂组织的主要氧化燃料,如小肠黏膜、增殖的淋巴细胞和巨噬细胞[13]。谷氨酰胺还用于中间代谢,有效清除垂死细胞和维持组织稳态[14];通过增强淋巴细胞的增殖来增强细胞介导的免疫,可能对急性条件下的CRP有重要影响,抑制促炎症细胞因子来抑制全身炎症反应,而在急性条件下对 IL-6 和 TNF-α 没有显着影响[15]。

2.2 蛋白质补充剂 为了抵消分解代谢和合成代谢阻力,入住 ICU 的前 7～10d喂食12～25kcal/kg(即检查的平均能量摄入范围),ICU蛋白质补充剂的指南建议1.2～2.0 g/(kg·d)[肾脏替代治疗为2.5g/(kg·d)],而烧伤、肥胖或创伤患者的蛋白质剂量则更高[16],营养治疗的重点不是热氮平衡,而是提供特定的常量营养素来推动ICU患者的临床需要。在生理压力期间,身体会动员并分解肌肉中的大量蛋白质,从而使患者机体功能减退,早期给予高蛋白能使ICU患者生存获益,但过度喂养则能增加死亡率。因此,补充蛋白质作为改善ICU患者临床症状最重要的单一营养素,可能会影响患者整个住院期间,从而为PICS-CCI患者带来益处。对于在PICS-CCI中添加更高量蛋白质能否使危重症患者获益仍存在一些争议。

2.3 Omega 3FA和促分解介质 (SPM)补充剂 脂质仍然是危重患者和手术人群的重要营养素,在高动力状态下脂质的消化、吸收和氧化等仍然存在争议。Omega 3 FA[主要是二十碳五烯酸 (EPA)和二十二碳六烯酸 (DHA)]的抗炎作用已在多种慢性炎症疾病中得到充分证明,在不同的脂质乳剂中,有效增加Omega 3 FA,减少Omega-6 FA的肠外营养 (PN) 策略可能会降低重症患者的发病率和死亡率[17]。有研究[18]发现使用Omega 3 FA可以部分减轻危重疾病的高代谢反应,调节促炎症因子的合成和促进抗炎介质合成,最大限度地减少肌组织损失,抑制氧化损伤,可能是急性和慢性危重疾病以及持续性炎症、免疫抑制和分解代谢综合征 (PICS) 中免疫调节炎症的未来。

2.4 益生菌 自1907年诺贝尔奖获得者Elie Metchnikoff首次描述益生菌的概念以来,总体观点一直认为益生菌是安全,并具有治疗胃肠道疾病的作用。危重病患者和术后患者补充益生菌已被证明在许多环境中是有益,但目前仍缺乏证据表明哪些特定物种更能改善菌群失调,它们是否对PICS-CCI有益?提供活的有益细菌或增强这些特定有益细菌的底物,而不是试图消除病原体,能够改善肠道屏障功能。这是否意味着,通过益生菌强化肠道菌群,可以改变或促进 PICS-CCI 患者的康复,这仍是目前研究的难点。

2.5 合成代谢剂 合成代谢和抗分解代谢药物可能有助于缓解持续性肌肉组织分解,这是改善PICS-CCI患者的重要治疗。这类药物能够缓解骨质疏松、防止肌组织代谢分解、避免增加严重感染风险,对于维持骨骼肌功能非常重要,这些辅助药物可能对 PICS-CCI患者有治疗价值,包括生长激素、强化胰岛素治疗[19]、骨合成代谢剂[20]。通过有效的合成代谢剂和创伤后代谢反应的有益调节剂保持机体处于抗分解代谢状态下,维持有效的免疫调节,避免PICS-CCI的始动因子启动导致患者发生MOF增加死亡风险。因此,这类药物可以保持骨骼肌肉质量,肌组织不被流失,增加力量,并减弱对危重症的高代谢反应,从而加快恢复[20]。

总之,PICS-CCI是ICU患者生存的高危险因素,是慢性MOF表达的主要形式。基于现有的标准营养治疗方案尚无法对PICS-CCI表型产生很大影响,因为这一类患者对目前的营养策略表现出恶病质样反应,因此,在危重疾病早期即开始营养治疗策略可能会减缓病程向CCI转归。只有深刻认识PICS-CCI的发生发展过程,临床才能制订行之有效的综合治疗方案,尤其是使用各种免疫营养素的营养治疗策略,才能够有效改变PICS-CCI进程,促进患者恢复,降低死亡风险。