中医药联合靶向药物治疗原发性肝癌研究进展*

王倩倩 邱 华 朱玟霜 王梓塨 李 旺 蒙荫杰

1 广西中医药大学研究生院,广西南宁市 530023; 2 广西医科大学附属肿瘤医院

原发性肝细胞癌(Hepatocellular carcinoma,HCC)是全球癌症相关死亡的主要原因之一,在我国恶性肿瘤致死病因中排第2位,严重威胁人类生命健康,早期HCC首选手术治疗(肿瘤切除术与肝移植术),但HCC发病隐匿,首诊时只有不到30%的HCC患者适合手术治疗,对于中晚期HCC患者,系统抗肿瘤治疗十分重要[1]。靶向治疗是系统治疗方式中的一种,具有选择性高、特异性强、临床疗效显著、毒副作用小等优势,但其耐药性和毒性的问题不可避免。中医药在治疗HCC上有良好的效果,能改变靶向治疗所处的窘境,通过辨证论治,可达到增效减毒、延长生存周期、提高生存率的治疗目标。本文对近年来中医药联合靶向药物治疗HCC的进展进行分析,综述如下。

1 分子靶向药物治疗HCC

分子靶向治疗是指在细胞分子水平上,针对已明确的致癌位点进行药物设计,该药物与机体内特异的致癌位点紧密结合,触发肿瘤细胞死亡,同时不损伤正常细胞的过程。在过去的几十年里,分子细胞生物学的进步促进了我们对肿瘤发生和进展的分子机制的认识,为开发出能抑制分子异常变化的新型分子靶向药物提供了机会,使靶向治疗成为有前途的癌症治疗方法。

1.1 索拉非尼 索拉非尼于2007年11月被美国FDA批准用于晚期HCC的一线标准治疗药物。作为多激酶抑制剂,索拉非尼主要作用靶点为血管内皮生长因子受体(Vascular endothelial growth factor,VEGFR)、酪氨酸激酶受体RET、Flt-3、血小板衍生的生长因子受体(Platelet derived growth factor,PDGFR)α、β。索拉非尼通过抑制血管生成、抗肿瘤细胞增殖促进肿瘤细胞凋亡。一项大型国际临床试验发现[2],使用索拉非尼治疗HCC能延长患者总生存期(Overall survival,OS)及中位疾病进展期,在分子靶向药物治疗HCC领域具有“里程碑”意义。但患者会出现腹泻、体重减轻、手足皮肤反应、脱发、厌食和声音变化等不良反应,需要更好的药物来替代。

1.2 仑伐替尼 继索拉非尼之后的仑伐替尼是另一种新型多激酶抑制剂,能对成纤维细胞生长因子受体(Fifibroblast growth factor receptor,FGFR)和VEGFR同时产生抑制作用。2018年美国FDA批准将仑伐替尼与索拉非尼共同用于进展期HCC的一线治疗,目前已有多项临床试验证实其临床疗效与索拉非尼相比更优。仑伐替尼常见的副作用为腹泻、体质量下降、食欲下降和高血压。

1.3 瑞戈非尼 瑞戈非尼与索拉非尼结构相近,能同时作用于VEGFR 1-3、FGFR1-4、PDGFRα、KIT和RET受体,其抗血管生成能力相较于索拉非尼更好,对信号通路的影响更强,并且在OS方面明显优于索拉非尼,目前用于晚期HCC患者经索拉非尼治疗后或治疗失败的二线治疗。研究表明,瑞戈非尼最常见的不良反应是手足皮肤反应(44.2%),其次是腹泻(36.0%)、疲劳(29.1%)和转氨酶升高(17.4%)等[3]。

1.4 阿帕替尼 阿帕替尼作为酪氨酸激酶抑制剂,通过抑制VEGF与VEGFR-2结合来阻断血管内皮细胞增殖和迁移,达到抑制肿瘤血管的作用。一项大型Ⅲ期随机对照、双盲试验显示,与使用安慰剂相比,阿帕替尼组患者的总生存期显著提高(P=0.048)、中位总生存期明显延长(阿帕替尼组8.7个月VS安慰剂组6.8个月)[4]。常出现的不良反应为高血压、手足综合征、血小板计数减少等。

除此以外,还有多种正在进行临床实验的分子靶向药物,他们可通过抗血管生成、抗细胞增殖等抑制HCC的发展,但耐药问题及不良反应问题无法避免,严重影响患者服药依从性,从而影响临床疗效,西医在此方面具有一定的局限性,中医作为中国传统文化的瑰宝,在抗肿瘤方面疗效显著,在与靶向药物联合治疗HCC上也大有裨益。

2 中医药联合靶向药物治疗HCC

中医古籍中常将原发性肝癌归属于 “肝积”“肥气” “积聚” “鼓胀”等范畴,近年来,研究发现在靶向药物治疗的基础上结合中医辨证能够提高患者的生存率,提高综合疗效,降低临床不良反应。基于HCC的核心病机,常综合运用扶正消积、清热解毒、软坚化瘀等方法,取得较好的临床疗效。

2.1 增强靶向药物疗效 中医药与靶向药物联合治疗HCC时,两者能起到协同作用,增强靶向药物抗肿瘤的疗效。屠小龙等[5]认为肝癌主要由气血亏虚、正气不足以致邪毒入侵后引起瘀毒互结而形成,其中以脾虚最为关键,同时认为靶向药物多属于热毒攻伐,损伤脾胃,进一步损伤HCC患者正气,使其更加虚弱,故其治则应主要为清热解毒、健脾养肝,该研究中对照组应用仑伐替尼治疗,观察组应用仑伐替尼与健脾养肝解毒方(黄芪、茯苓、党参、鳖甲、薏苡仁、浙贝母、枸杞子、女贞子、连翘、黄芩、金银花、冬凌草)联合治疗,疗程结束后,结果表明观察组临床疗效明显高于对照组(P<0.05),且中药能减轻仑伐替尼毒副反应,提高患者生活质量。唐亦非等[6]将113例晚期HCC患者随机分为两组,对照组56例患者予索拉非尼口服,观察组57例患者予中西医结合治疗(口服索拉非尼和槐耳颗粒),治疗2个月后,治疗组有效率为64.28%,高于对照组的46.43%,差异具有统计学意义(P<0.05)。学者郝文杰[7]研究参芪扶正注射液联合索拉非尼治疗晚期肝癌患者的临床疗效,实验组以参芪扶正注射液联合索拉非,对照组单用口服索拉非尼,结果证实,试验组临床有效率明显高于对照组(85.71% VS 45.23%,P<0.05),说明联合用药能明显提高治疗效果。覃艳春通过Meta分析研究得出[8]中药联合靶向药物治疗HCC疗效显著,研究结果显示,联合治疗可以提高患者的近期有效率,改善生存期,改善患者的生活质量。

2.2 缓解靶向药物不良反应 靶向治疗虽较化疗在HCC治疗方面毒性小,但其也不容忽视。临床上应用靶向药物的常见不良反应有手足皮肤反应、腹泻、恶心呕吐、食欲不振和高血压等,极大地降低了患者的生存质量,正确地治疗不良反应有助于提高临床疗效。

2.2.1 手足皮肤反应:手足皮肤反应在酪氨酸激酶受体抑制剂的治疗过程中常会出现,严重影响患者日常生活,中医药可通过内服及外治法提前预防及治疗手足皮肤反应,并被广泛应用于靶向用药后的护理当中。魏征等[9]发现长期使用索拉非尼易导致阴虚内热,毒邪伤于肌肤血络,出现手足起疱、溃烂疼痛,临床采用辛开苦降、寒热并用法治疗,结果显示,甘草泻心汤能降低患者手足皮肤反应的发生率。金军等[10]观察肝积方联合阿帕替尼治疗29例中晚期肝癌患者,治疗组手足综合征、高血压、蛋白尿、血小板减少等不良反应发生率均低于单纯采用阿帕替尼单药组,其中手足综合征两组间对比差异有统计学意义(P<0.05)。此外,中药外用在改善靶向药物产生的不良反应上也有着良好的效果。祝朝富等[11]将手足皮肤反应归属于中医外科“药毒”范畴内,并认为药毒内侵脏腑,外发于四肢肌肤,导致湿热壅盛、瘀血内阻,热盛则多产生皮肤红肿,湿重则出现肢体麻木、水疱等,瘀血多主疼痛。将48例开始口服索拉非尼的患者随机分为两组,治疗组用加味金黄散(姜黄、黄柏、大黄、陈皮、苍术、白芷、甘草、厚朴、银花藤、天花粉、络石藤)熏洗并浸泡患肢,对照组予维生素B6口服,治疗8周后结果显示,两组手足皮肤反应总发生率对照组低于观察组(29.17% VS 70.83%,P<0.05),2～3级手足皮肤反应发生率照组低于观察组(12.5% VS 33.3%,P<0.05)。刘霞等[12]将55例患者随机分为两组,观察组28例患者使用金银花浸泡手足并外敷具有去腐生肌、消炎长皮功效的生肌膏(炉甘石、当归、生石膏、龟甲、生血余、象皮、生地黄),对照组27例患者则单独使用尿素霜外涂,结果显示观察组患者手足皮肤严重程度低于对照组(P<0.05),观察组首发皮损时间比对照组迟且皮损病程时间短(P<0.05)。

2.2.2 腹泻:腹泻是靶向药物所产生的消化道反应中最为常见的,严重腹泻可导致患者体质下降、疲乏等,降低患者生活质量,中医药可有效治疗腹泻。卢舜等[13]在温肾健脾法与蒙脱石散联合治疗索拉非尼所致腹泻的研究中,将收治的47例口服索拉非尼出现腹泻的晚期HCC患者随机分为两组,对照组23例单独服用蒙脱石散,治疗组24例在此基础上加用温肾健脾经验方,结果显示,观察组有效率高于对照组(83.3% VS 56.5%,P<0.05)。刘娇萍等[14]纳入66例晚期肝癌患者,对照组33例接受常规靶向治疗,观察组33例接受索拉非尼联合清火通络方(鳖甲、土鳖虫、半枝莲、白花蛇舌草、茵陈、莪术、蜈蚣、蛇莓、白英、法半夏、黄芪、生薏苡仁、女贞子、大枣、炙甘草)治疗,治疗3个月后结果显示,清火通络方能明显减轻靶向药物治疗后出现的腹泻、恶心呕吐、乏力等不良反应。王瑛等[15]在靶向药物的治疗基础上加用清热利胆自拟方治疗晚期HCC患者42例,结果表明观察组患者出现腹泻、高血压、食欲减退、手足感觉异常、恶心呕呃、疲劳发生率均明显低于对照组(P<0.05)。杨彩杰[16]研究在使用索拉非尼基础上联合加味小柴胡汤治疗中晚期HCC的疗效,结果提示,联合用药可显著减少索拉非尼所致的腹泻等不良反应,提高患者生活质量。

2.3 延长生存周期,增加生存率 中医药联合靶向治疗最重要的作用为延长患者生存周期,提高患者生存率。全国名老中医潘敏求认为HCC的病机为血瘀、邪毒、正气虚三者并存,三者互为因果,贯穿于疾病全程,提出“健脾理气,清热解毒,化瘀软坚”的治则,凝结出了益气化瘀解毒方,临床研究中[17]将56例HCC患者随机分为对照组和联合组(各28例), 对照组予口服索拉非尼,治疗组在对照组的基础上加用益气化瘀解毒方治疗(人参、白术、茯苓、莪术、半枝莲、黄芪、土鳖虫、重楼、壁虎、鳖甲、全蝎),结果表明治疗组患者半年、1年、2年生存率分别为96.4%、85.7%、39.3%,对照组分别为78.6%、60.7%、14.3%,三个时间段治疗组生存率均明显高于对照组(P<0.05)。钱国武等[18]选取116例中晚期原发性肝癌患者,随机分为2组进行对照试验,对照组单独口服索拉非尼片,观察组在对照组基础上加用平消片、扶正祛邪治疗,结果显示治疗组中位生存期明显长于对照组(P<0.05),证明平消片具有一定临床推广应用价值。除中药复方外,单位中药联合靶向药物治疗HCC上效果斐然。温莪术为姜科植物,其提取物榄香烯具有抑制肿瘤生长、增强人体的免疫系、逆转化疗药物使用后的多重耐药性的作用。孙静等[19]研究榄香烯注射液联合分子靶向药物对肝癌患者生存期的影响,发现联合使用可有效提高疾病控制率,并延长生存期。松香为松科树种内部流出的油树脂,《神农本草经》将松香列为上品,言:“味苦,温,治痈疽,恶疮,头疡,白秃,疥瘙,风气,安五脏,除热。久服轻身,不老,延年”。王国泰等[20]通过研究,松香联合索拉非尼对中晚期肝癌患者进行干预并随访1年发现,联合干预组患者生存率为50%,明显高于对照组的15%(P<0.05)。

3 中医药联合靶向治疗分子机制

在中医药联合靶向药物治疗HCC中,其作用分子机制已被广泛报道。索拉非尼作为治疗肝癌的标志性药物,通常在服用药物6个月后会产生耐药,从而降低疗效,因此,研究出降低其耐药性的方法尤为重要。Yang等[21]研究发现,中药复方苦参注射液联合索拉非尼治疗,可增强索拉非尼的抗癌活性,防止肝癌复发和癌细胞转移。复方苦参注射液通过触发肿瘤坏死因子1(Tumor necrosis factor receptor superfamily member 1,TNFR1)介导的核因子-κB(Nuclearfactor-κB,NF-κB)和p38丝裂素活化蛋白激酶(p38mitogen-activated protein kinase,p38MAPK)信号级联反应,激活促炎反应并缓解HCC微环境中肿瘤相关巨噬细胞的免疫抑制,引出的巨噬细胞显著促进了CD8+T细胞的增殖和细胞毒性,降低CD8+T细胞的衰竭,从而导致HCC细胞凋亡。王亚琪等[22]试验研究发现,益气化瘀解毒方可显著降低血管拟态(VM)与低氧环境中缺氧诱导因子-1(Hypoxia-induced factor,HIF-1α)的表达(P<0.05),进一步改善瘤组织缺氧微环境状态。正常的肝癌QGY7702细胞株在使用靶向药物产生耐药后,生长速度会减缓,迁移力增强,凋亡率降低(P<0.05),使用益气化瘀解毒方干预后,能缩短耐药细胞的周期,降低耐药细胞的迁移能力,提高耐药细胞的凋亡率(P<0.05),从而拮抗机体对索拉非尼耐药。王清清等[23]试验研究表明,同样能通过抑制耐药细胞迁移增强机体细胞对索拉非尼敏感性的药物还有大黄素,其作用机制与肝癌索拉非尼耐药细胞上皮—间充质转化(Epithelial mesenchymal transition,EMT)被抑制有关。Zhou等[24]研究表明补肾健脾方联合索拉非尼联合使用,能抑制肝癌细胞株HCCLM3异种移植细胞生长,降低B淋巴细胞瘤-2(B-cell lymphoma-2,Bcl-2)的表达,从而促进肝癌细胞凋亡,降低肝癌细胞存活率,增强靶向治疗效果。安丽丽等[25]发现冬凌草甲素可通过上调Huh-7索拉非尼耐药细胞株中miR-217的表达水平,进而抑制人多药耐药相关蛋白1抗体(ABCC1)的表达,从而抑制Huh-7/Sor细胞增殖、诱导其凋亡,而改善肝癌细胞株Huh-7/Sor对索拉非尼的敏感性。

4 问题与展望

HCC为最常见的消化道恶性肿瘤之一,是人类健康的一大杀手,靶向药物的出现为肝癌患者带来了福音。其弊端却也在所难免,服用后会产生耐药性及不良反应,成了患者持续用药的挑战。中医药在联合靶向药物治疗HCC时,能产生4个方面的作用:(1)增强靶向药物疗效; (2)缓解靶向药物产生的不良反应;(3)延长生存周期,增加生存率;(4)降低靶向药物耐药性。中医药联合靶向药物治疗的方式,为HCC患者带来了新希望。虽然联合应用在临床上取得了令人可喜的结果,但目前尚未有多中心、样本量足够且具有前瞻性的实验数据作为支撑,使得结论在客观性上稍有欠缺。应该拓展扩大样本量,进行多中心的循证研究并完善相关结论。