功能性胃肠病伴焦虑的研究进展

张 静 王艳荣

天津市第四中心医院消化内科 300140

焦虑症是一种常见的精神类疾病,有两种表现形式:一种是广泛性焦虑,又称为慢性焦虑障碍,具有广泛且持续的焦虑和担忧的同时,还伴有运动性紧张和自主神经功能亢进的表现;另一种是急性焦虑障碍,又称为惊恐障碍,往往表现为反复发作心悸、出汗、震颤等情况,并伴有莫名的担心产生不幸后果的惊恐[1]。伴随着人类社会的不断进步与发展,生活节奏加快,人们面临的各方面压力逐渐增大,焦虑症的发病率也逐年升高。功能性胃肠疾病(Functional gastrointestinal disorders, FGIDs)是一类具有消化道症状,且症状变化不定,而不能用器质性病变或生化指标异常来解释的疾病。患者可以表现为纳差、腹胀、腹痛、恶心、早饱、嗳气及排便习惯改变等胃肠道症状。焦虑症和FGIDs二者常同时存在,彼此作用,严重影响患者的生存质量。临床工作中发现消化内科门诊的患者中焦虑抑郁症状发生率非常高,关于FGIDs伴焦虑或抑郁精神状态的研究成为当今医学界关注的热点。本文对FGIDs伴焦虑的发病机制、治疗及二者相关性进行综述,希望能够为以后临床诊治工作提供帮助。

1 焦虑症

焦虑症患者常伴有胃肠道不适、睡眠障碍、易激动等情况,随着社会节奏的加快,发病率逐年增加,但是病因及发病机制尚不明确,某些调查研究发现它可能与家庭遗传有关[2],目前主要被人们认可的发病机制包括:神经递质假说、神经内分泌功能以及免疫功能紊乱假说[3]。目前的研究热点主要为脑—肠轴系统。

2 FGIDs

FGIDs是一种常见的胃肠道疾病,主要包括:肠易激综合征(Irritable bowel syndrome,IBS)、功能性消化不良(Functional dyspepsia,FD)、习惯性便秘和神经性厌食等,其中FD和IBS较为常见。FGIDs的病程比较长,反复发作,且发作时症状不定,成为困扰医患的难题,具有高发病率、发病机制复杂的特点。相关研究认为,FGIDs 的发病机制与胃肠动力障碍、肠道菌群失调、内脏高敏、免疫激活、感染、脑—肠相互作用和心理状况有关[4-5]。焦虑、抑郁等不良情绪对FGIDs的影响较大,不良情绪可以加重FGIDs患者的消化道症状。

3 焦虑症和FGIDs的关系

焦虑症和FGIDs二者关系密切,常相互促进、互相影响,二者合而为病。研究发现焦虑症和FGIDs之间关系指数较高[6],FGIDs患者易合并精神因素,而精神问题又可加重患者的胃肠道不适症状。研究表明[7],FGIDs患者焦虑抑郁评分明显高于一般健康人群,且女性患者评分高于男性。临床研究发现,FD患者中焦虑症的发病率为8.1%[8]。 一半以上的IBS患者伴有抑郁、焦虑或睡眠问题[9]。临床工作中发现因便秘就诊患者中,往往伴有精神情绪异常,而调节焦虑或抑郁的药物又可能引起胃肠道副作用[10]。黄钢丁等[11]发现,功能性便秘患者中有51.68%具有焦虑和(或)抑郁情绪,单纯抑郁占1.47%,单纯焦虑占15.07%。有研究发现功能性腹痛患者大部分具有易怒、焦躁、失眠、兴趣低下等情况,表现出抑郁、焦虑以及人格变异等异常精神状态[12]。焦虑是综合医院中常见的心理问题,绝大多数焦虑障碍患者曾以胃肠道不适症状来医疗机构就诊,单纯应用消化系统相关药物治疗效果不佳,联用抗精神药物后可取得理想效果。

众所周知,FGIDs可影响中枢神经系统,使患者产生焦虑情绪,而焦虑情绪又可反作用胃肠道,加重FGIDs,二者紧密相连,互为因果,该类患者中需要做到身心共治,方能取得良好效果。

4 焦虑症与FGIDs的共同发病机制

4.1 脑—肠轴 脑—肠轴是由中枢神经系统、肠神经系统和神经内分泌系统与胃肠系统连接在一起的双向通路。精神心理因素通过该通路引起胃肠道过度反应或者内脏感觉阈值下降,导致患者产生各种消化道不适症状。同样,胃肠道的信息通过上行通路传至中枢神经,中枢神经再将信息反馈至胃肠道,影响胃肠道的蠕动、消化、菌群的分布以及营养物质的吸收等情况[13]。焦虑症与FGIDs的共同发病机制学说很多,目前研究最热的是“脑—肠轴”学说。

4.2 脑肠肽 脑肠肽具有激素及神经递质作用,它由中枢神经系统、肠神经系统及胃肠道合成和释放,在脑肠互动中传递信息,主要包括:胃泌素、胆囊收缩素、P物质、胃动素、生长抑素、神经降压素等多种肽类。刘红玉等[14]指出,在功能性消化不良患者中,焦虑、抑郁等不良情绪可以通过神经—内分泌系统影响脑肠肽分泌,进而影响胃肠道动力障碍及内脏敏感度增加,从而引起患者的不适症状。董笑一等[15]发现抗焦虑治疗可以显著升高功能性消化不良伴有焦虑患者的胃动素、胃泌素含量。综合以上研究发现,精神心理因素可以引起脑肠肽分泌异常,从而引起胃肠道运动及消化功能改变。

4.3 微生物—肠—脑轴 肠道微生物是人体最直接、最大的外环境,人体肠道内定植着庞大而又结构复杂的微生物群,可以抵抗有害病原体。肠道微生物与心血管、代谢性疾病、免疫系统疾病及消化系统等密切相关。大量研究发现,肠易激综合征、功能性便秘患者大便中常检出菌群失调。近年来精神性疾病与肠道微生物的关系逐渐成为人们的研究热点,越来越多的学者关注微生物—肠—脑轴系统。肠道菌群对焦虑状态的影响机制可能有以下几点。

4.3.1 炎症: 在啮齿类动物中,无菌小鼠与无特定病原体小鼠相比显示出较低的焦虑水平[16]。通过动物实验发现,口服细菌病原体空肠弯曲杆菌来改变啮齿类动物的肠道微生物群,可以增加副交感神经活性并且诱导焦虑样行为[17]。由此可见炎症反应在焦虑的发生过程中起到一定作用。

4.3.2 神经递质信号:肠道微生物群可以产生多种神经递质、细胞因子及代谢物,如γ-氨基丁酸、5-羟色胺、多巴胺等,这些代谢产物可以直接作用于神经系统,并且能调节肠道内分泌细胞,对中枢神经系统活性起到作用。肠道乳酸杆菌和双歧杆菌可以合成γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid,GABA),它属于抑制性神经递质,可以缓解紧张焦虑情绪。研究发现,GABA能神经元的活性上调时小鼠焦虑水平下降,相反,下调GABA 能神经元时小鼠的焦虑水平明显增加,二者呈负相关性[18]。另有Meta分析显示,益生菌对于缓解焦虑起到良好效果[19]。5-羟色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)是神经中枢系统中一种重要的抑制性神经递质,其神经元和受体广泛分布于与焦虑相关的脑区,参与情绪的调节过程。人体约95%的5-HT存在于胃肠道,通过与其受体结合,调节胃肠道运动及分泌功能。5-HT信号系统异常可导致胃肠道动力及分泌功能异常和内脏高敏感性。5-HT信号系统异常不仅可以直接影响胃肠道运动及分泌,也可以通过中枢神经系统产生焦虑症状进而通过兴奋迷走神经影响胃肠道功能。研究发现5-HT3R特异性激动剂可有效纠正PMDD 大鼠模型的焦虑样情绪行为[20]。

4.3.3 下丘脑—垂体—肾上腺轴(Hypothalamic-pituitaryadrenal axis,HPA):人体大脑与腺体、内分泌激素之间的关系通过 HPA连接,是应激反应的重要通路。心理或生理应激可以引起HPA发生变化,增加肠黏膜的通透性、细菌移位、激活肠道免疫功能,损害肠道微生物菌群平衡,导致肠屏障功能发生障碍[21]。机体受到刺激时可以通过HAP释放促肾上腺皮质激素(Adreno-cortico-tropic-hormone,ACTH) 和皮质醇,有研究发现,HPA与焦虑密切相关,焦虑症患者HPA亢进,皮质醇分泌增多[22]。应激状态下新生儿肠道菌群种类及组成会发生长期变化,导致菌群比例变化[23]。慢性应激下,实验小鼠表现出焦虑样行为,同时小鼠的肠道微生物数量和分布发生变化[24]。

综上所述,肠道菌群可能通过炎症、HPA 及干扰神经递质信号3个机制对焦虑症状产生影响。功能性胃肠病患者通常出现肠道菌群的紊乱,通过调节肠道菌群可以缓解功能性胃肠病患者焦虑情绪,目前肠道菌群在功能性胃肠病合并精神心理异常方面成为热点问题。

5 焦虑症伴FGIDs的治疗

5.1 精神药物的应用 有研究发现,改善精神心理状态有助于加快胃肠道症状的缓解。消化系统疾病伴有精神障碍时除了应用常规的抑酸、助消化、保护胃黏膜、促进胃肠动力、助排便等治疗,配合应用抗精神药物可改善患者的胃肠道动力、食欲及腹部不适等情况,并且能够消除患者不良情绪,提高临床疗效,促进患者康复。有些抗焦虑药物如:黛力新,可以通过增加突触间隙多巴胺含量,抑制5-HT与去甲肾上腺素的再摄取,对中枢神经系统起到调节作用,发挥抗焦虑和抑郁作用。研究表明消化系统药物联合应用黛力新治疗焦虑症伴FGIDs的患者疗效优于单应用消化相关药物[25]。一项研究发现针对伴有焦虑抑郁状态的IBS-D患者联合使用小剂量奥氮平和培菲康进行治疗的临床效果显著优于单纯应用培菲康,可以明显改善患者的腹泻、焦虑等情况[26]。耿琼梅等[27]研究发现,抗抑郁焦虑药治疗功能性消化不良的临床疗效较好,可减轻患者餐后腹胀、上腹疼痛等症状,提高患者的生活质量。

5.2 益生菌的应用 益生菌是治疗FGIDs的常用药物,可以调节肠道菌群的平衡,维持肠道屏障的完整性,减轻肠道炎症,对治疗消化系统疾病起到良好作用。益生菌也可改善患者精神状态,一项研究发现,补充益生菌可调节功能性腹泻患者的焦虑症状[28]。有研究发现益生菌可以通过减少促炎症细胞因子释放,减轻大鼠焦虑抑郁样行为[29]。

随着神经胃肠病学的不断深入研究发现,精神、心理因素在功能性胃肠病的发生、发展中发挥重要的作用。焦虑、抑郁等精神状态异常,严重影响功能性胃肠病患者的生活质量及预后,不断深入研究精神心理疾病与功能性胃肠病的共同发病机制,将会为研究新的治疗方法提供更强的理论指导。