Gitelman综合征及其家系基因研究一例

唐超燕 李福梅 伍冬梅 党超志 王烈林 蓝海云

患者,女,56岁,因“发现血钾低9年”于2019年2月8日入院。9年前因咽痛查血钾2.50 mmol/L(3.50～5.50 mmol/L,括号内为正常参考值范围,以下相同),予补钾处理,此后间断补钾治疗,偶测血钾2.65～2.90 mmol/L。患者饮食睡眠均正常,无肢体乏力、呕吐及腹泻。既往史:否认特殊用药及棉籽油食用史,否认高血压病及高血压家族史。患者胞兄为低钾血症患者,已故;胞弟为2型糖尿病患者,10年前因乏力于当地医院检查发现血钾、血镁低,后监测血钾2.50～2.90 mmol/L,血镁0.41～0.53 mmol/L(0.77～1.03 mmol/L),血压正常。体格检查:Bp 123/64 mmHg,体重46.0 Kg,身高145 cm;甲状腺无肿大。心肺腹未见明显异常。实验室检查:血气分析结果示代谢性碱中毒。血电解质:钾2.47 mmol/L,氯94.7 mmol/L(98.0～108.0 mmol/L),镁0.59 mmol/L,磷0.96 mmol/L(1.00～2.10 mmol/L),钠、钙结果均正常。24 h尿电解质测定:尿量1.8 L/24 h,钾143.64 mmol/24 h(25.00～100.00 mmol/24 h),氯250.74 mmol/24 h(170.00～250.00 mmol/24 h),钙1.026 mmol/24 h(2.500～7.500 mmol/24 h),磷11.124 mmol/24 h(16.000～48.000 mmol/24 h),钠和镁结果均正常。肾素活性:卧位(8∶00)9.43 ng·ml-1·h-1(0.15～2.33 ng·ml-1·h-1),立位(10∶00)26.16 ng·ml-1·h-1(0.10～6.56)ng·ml-1·h-1。醛固酮:卧位(8∶00) 199.2 ng·ml-1·h-1(30.0～160.0 ng·ml-1·h-1),立位(10∶00)352.3 ng·ml-1·h-1(70.0～300.0 ng·ml-1·h-1)。口服葡萄糖耐量试验(OGTT)及C肽胰岛素释放实验结果见表1。肝肾功能、血常规、尿常规、糖化血红蛋白、自身抗体、癌胚抗原(CEA)、甲状腺功能、皮质醇、促肾上腺皮质激素(ACTH)节律、性激素六项(卵泡生成激素、黄体生成激素、雌二醇、孕酮、睾酮及泌乳素)、血尿儿茶酚胺、甲氧基肾上腺素(MN)、甲氧基去甲肾上腺素(NMN)均正常。腹部、泌尿系、甲状腺及肾动脉、心脏超声、X线胸片检查结果均未见异常。肾上腺CT结果:左侧肾上腺增生。采用目标区域捕获高深度及二代测序,发现先证者SLC12A3基因存在于3号外显子c.433C>T(p.R145C)和10号外显子c.1316G>T(p.G439V)组成的两个杂合突变(图1)。诊断:1.Gitelman综合征(GS);2.糖代谢异常;3.高胰岛素血症。对患者家系成员进行筛查:先证者30岁儿子及其胞弟16岁儿子均无临床症状,血电解质正常。先证者胞兄28岁儿子及34岁女儿无临床症状,但均有低钾低镁血症。对其家系成员行Sanger测序筛查结果示先证者胞弟存在相同的两个杂合突变。先证者儿子及其胞弟儿子均存在SLC12A3基因c.433C>T(p.R145C)杂合突变;先证者胞兄儿子及女儿均发现SLC12A3基因c.1316G>T(p.G439V)杂合突变。先证者予口服氯化钾缓释片1.0 g每日3次、门冬氨酸钾镁0.596 g每日3次、螺内酯片20 mg每日两次对症治疗,1年内监测血钾波动在3.2～3.8 mmol/L,血镁波动在0.57～0.68 mmol/L。其胞弟予口服氯化钾缓释片1.0 g每日3次、门冬氨酸钾镁0.596 g每日3次治疗,1年内监测血钾波动在3.2～3.4 mmol/L,血镁0.56～0.60 mmol/L。先证者胞兄儿子及女儿予口服氯化钾缓释片 1.0 g每日3次、门冬氨酸钾镁 0.596 g每日3次治疗,1年内监测血钾波动在3.3～3.8 mmol/L,血镁0.81～0.83 mmol/L。

表1 患者OGTT及C肽胰岛素释放实验结果

图1 2019年3月12日患者SLC12A3基因测序结果

图2 患者家系系谱图(1:先证者;2:先证者胞弟;3:先证者儿子;4:先证者胞弟儿子;5:先证者胞兄女儿;6:先证者胞兄儿子;黑色斜线为已过世)

讨 论

GS是位于16号染色体(16q13)的SLC12A3基因突变。SLC12A3基因编码远曲小管中对噻嗪类药物敏感的氯化钠转运蛋白(NCCT),其突变可导致远端小管吸收钠、氯减少,尿钾、尿镁排泄增加,尿钙排泄减少,血容量减少,肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活的低血钾代谢性碱中毒[1]。本例先证者成年起病,有低钾家族史,无典型临床症状,实验室检查结果示血钾血镁偏低,低氯性代谢性碱中毒、低尿钙、肾素活性及醛固酮升高,临床考虑GS。GS应与Bartter综合征相鉴别,两者临床表现和生化改变存在相似之处,但发病年龄、低尿钙和低血镁生长发育迟缓是鉴别要点,基因突变位点是确诊的主要依据。结合基因检测结果先证者诊断GS明确[1-2]。此外,先证者左侧肾上腺增生,需与原发性醛固酮增多症、库欣综合证、先天性肾上腺皮质增生引起的低钾血症相鉴别。结合无相应临床表现及各激素水平无异常,考虑为无功能改变,但仍需长期随访观察。

我国SLC12A3基因突变最常见位点是T60M和D486N[3]。本例先证者发现存在SLC12A3基因两个杂合变异:c.433C>T(p.R145C)和c.1316G>T(p.G439V)。这两个突变位点曾有文献报道[4],但在我们参考人群基因数据库频率较低,且这两个突变位点复合杂合突变尚未见报道。本例先证者家系同一复合杂合突变为先证者及其胞弟,但在子代的等位基因均只检测出一个突变位点,先证者胞兄女儿及儿子均检测到c.1316G>T(p.G439V)突变,且血钾血镁偏低。GS是常染色体隐性遗传病,大部分患者为SLC12A3突变的复合杂合子,但Balavoine等[5]报道部分GS仅发现一个突变位点;国外一项研究结果发现448例患者中18%为单杂合突变,47%存在外显子大片段重排[6]。我国吴婷等[7]报道了71例GS患者中67例的基因突变散在分布于SLC12A3基因中;其中56例为复合杂合突变,3例为单杂合突变,8例为纯合突变;且纯合突变患者的血钾水平显著低于复合杂合突变患者。单一突变位点的患者具有表型的原因,考虑与未检测到不明确的基因突变位点及深部内含子区、外显子大片段重排相关。目前先证者儿子及其胞弟儿子无相关临床表现,但检测到c.433C>T(p.R145C)单一突变位点,仍不能排除远期发病的可能,需长期随访。

Liu等[8]对67例GS患者研究发现,47.8%存在不同程度糖代谢异常。糖代谢紊乱可能与高醛固酮水平、钾镁代谢紊乱影响胰岛素分泌及抵抗相关[9]。本例先证者为糖代谢异常,其胞弟为2型糖尿病,而其他家系成员糖代谢正常。GS致病基因携带者的糖代谢情况目前无相关报道,仍需进一步随访观察。

GS的治疗方式为调整饮食、补钾补镁及纠正代谢紊乱,必要时可联用醛固酮拮抗剂、血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)及血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)、前列腺素合成酶抑制剂治疗,监测电解质调整方案,减少低钾低镁可能导致的心律失常、慢性肾脏病、软骨沉着症等。同时加强围手术期及妊娠期特殊情况的管理[10]。GS应行家系调查及基因学检查,必要时应行产前诊断。对GS早期诊断和治疗,有助于其改善预后。