瓜蒌薤白白酒汤的研究进展及其质量标志物的预测分析

李艳，王省，张瑞（河南中医药大学，河南 郑州 450046）

瓜蒌薤白白酒汤出自《金匮要略·胸痹心痛短气篇》，是中医治疗胸阳不振，痰阻气滞所致胸痹的经典方剂，具有通阳散结、豁痰下气之功效。该方由瓜蒌、薤白、白酒组成，方中瓜蒌性寒味甘、微苦，利气宽胸、祛痰散结，为君药；薤白为臣，味辛、苦性温，温通胸阳、行气散结止痛；二药相配，一除痰结，一通气滞，相辅相成，为治胸痹之要药；佐以白酒上行升散，行气活血，以助薤白行气通阳。本方是临床治疗胸痹的基础方，现常用于治疗冠心病心绞痛、非化脓性肋骨炎、肋间神经痛等属胸阳不振、痰浊内阻者。2016 年由刘昌孝院士提出的质量标志物（quality marker，Q-marker）[1]的概念，旨在解决中药质量控制指标与中药有效性关联度低、质量控制指标专属性差等影响中药质量研究发展的问题。本文概述瓜蒌薤白白酒汤的古代应用情况，从化学成分、药理作用及临床应用等方面综述其现代研究成果，并参考Q-marker 的“五原则”[2]预测分析瓜蒌薤白白酒汤的Q-marker，为完善其质量体系提供参考。

1 瓜蒌薤白白酒汤的古代应用概况

瓜蒌薤白白酒汤最早见于汉代张仲景所著《金匮要略》，由瓜蒌实一枚（24 g），薤白半升（12 g），白酒7 升（适量）组成。本方还衍生出了瓜蒌薤白半夏汤、枳实薤白桂枝汤等重要经典名方，临床应用主要遵循一方独用，守方不变，或一方为主，随证加减，经方合用，灵活化裁。目前瓜蒌薤白白酒汤的临床应用及实验研究多以此为基础。

以“瓜蒌（栝楼）薤白”为名的方剂及“瓜蒌薤白”的衍化方有20 余首，提示瓜蒌薤白汤临床应用之广泛及其化裁之灵活[3]。通过归纳相关文献，得到来源于不同典籍的瓜蒌薤白白酒汤及其加减方共13 首，见表1。瓜蒌薤白白酒汤及其类方皆有宣阳通痹之功效，而又各有特点，但其核心功效在于理气宽胸、祛痰通阳。

表1 瓜蒌薤白白酒汤及其加减方的历代应用概况Table 1 Overview of the application of Gualou Xiebai Baijiu Decoction and its addition and modied in past dynasties

2 瓜蒌薤白白酒汤的现代研究

2.1 化学成分 瓜蒌薤白白酒汤的化学研究主要集中于单味中药的化学成分，整方及复方中的有效部位研究较少[16-20]。瓜蒌和薤白的乙醇提取物经乙酸乙酯和正丁醇进行萃取，从活性部位分离鉴定了7 个螺甾类[21]、4 个呋甾皂苷类[22]、4 个黄酮类[23]、10 个含氮化合物等[24]。LIN 等[25]采用超高效液相色谱-三重四级杆串联质谱法（UPLC/Q-TOF-MS）技术共鉴定和表征了瓜蒌薤白白酒汤133 种化学成分，包括85 种甾体皂苷、15 种黄酮类、13 种含氮化合物、8 种四环三萜类和12 种其他化合物。孙志等[26]采用超高效液相色谱-四级杆/静电场轨道阱高分辨质谱（UHPLC-QOrbitrap HRMS）对瓜蒌薤白白酒汤的化学成分进行分析，共鉴定68 种化学成分，包括6 个黄酮类、10 个氨基酸类、14 个有机酸、4 个核苷类、11 个生物碱及含氮类、6 个皂苷类、3 个挥发油类、6 个糖类和8 个其他类。

2.2 药理作用

2.2.1 抗氧化 氧自由基介导的脂质过氧化反应是心肌缺血再灌注损伤的重要环节。瓜蒌薤白白酒汤可以降低心肌缺血再灌注损伤模型大鼠血清丙二醛（MDA）、肌酸激酶同工酶（CK-MB）、乳酸脱氢酶（LDH）水平，升高血清超氧化物歧化酶（SOD）活性[27]。有研究[28]比较瓜蒌、薤白不同浓度乙醇提取液的抗氧化作用，发现瓜蒌、薤白75%乙醇提取物的抗氧化活性及对异丙肾上腺素诱导的小鼠急性心肌缺血模型的保护作用均最显著。邹纯才等[29]制备瓜蒌、薤白的米酒溶液和水溶液，并对比其对异丙肾上腺素致大鼠急性心肌缺血损伤模型的影响。结果发现米酒对瓜蒌、薤白抗氧化活性无显著影响，但可促进瓜蒌薤白发挥抗心肌缺血的药效。另外，瓜蒌多糖、薤白中性多糖都具有一定的抗氧化作用[30-32]。

2.2.2 抗心肌细胞凋亡 瓜蒌薤白白酒汤具有一定的抗凋亡作用，对冠心病、心绞痛有显著的疗效。瓜蒌薤白白酒汤可上调Bcl-2 蛋白表达、下调Bax 蛋白表达、升高Bcl-2/Bax 比值、降低Cleaved-Caspase-3蛋白表达，可能通过调节Akt/GSK-3β 信号通路减轻缺血再灌注损伤引起的心肌细胞凋亡[33]。其中，瓜蒌能抑制心梗后大鼠心室扩张，抑制心肌细胞凋亡，改善心梗后大鼠心功能[34]；瓜蒌皮提取物可能通过激活PI3K/Akt 信号通路改善缺氧/复氧损伤诱导的心肌细胞凋亡[35]。

2.2.3 其他 瓜蒌薤白白酒汤具有抑制血小板聚集、抗凝、抑制血浆纤维蛋白形成[36-37]、改善脂质代谢等药理作用。瓜蒌薤白乙醇提取物可以通过调控TGFβ1/Smads 信号通路抑制心肌缺血区域纤维化，延缓心力衰竭的进程[38]。

2.3 临床应用

2.3.1 心血管系统疾病 瓜蒌薤白白酒汤是具有温通胸阳功效的经典方剂之一，临床上常单独或与其他方剂联合用于治疗冠心病心绞痛。李世涛[39]观察瓜蒌薤白白酒汤联合心俞穴位注射丹参注射液对冠心病心绞痛患者的疗效。结果中医组（口服瓜蒌薤白白酒汤联合丹参注射液心俞穴位注射）的总有效率高于对照组（丹参注射液心俞穴位注射治疗），显著改善患者临床症状及血液流变学，提高心电图疗效。陈丽萍等[40]观察瓜蒌薤白白酒汤治疗冠心病心绞痛的临床价值。观察组（在对照组的基础上加用瓜蒌薤白白酒汤）疗效显著优于对照组（硝酸异山梨酯和阿司匹林），且可有效改善血脂水平，降低血液黏度，调节血液流变学指标，改善中医证候。李英等[41]观察瓜蒌薤白白酒汤配合丹参制剂治疗不稳定型心绞痛（UAP）的临床疗效，治疗组在对照组治疗的基础上给予瓜蒌薤白白酒汤治疗。结果瓜蒌薤白白酒汤对UAP 的疗效确切，可有效提高心电图疗效，明显改善血液流变指标。瓜蒌薤白颗粒剂联合常规西药可明显降低痰湿闭阻型冠状动脉软斑块经皮冠状动脉介入术后再狭窄率，降低血脂水平，改善临床症状[42]。

2.3.2 呼吸系统疾病 瓜蒌薤白白酒汤常用于治疗慢性喘息性支气管炎。林士泽[43]观察了瓜蒌薤白白酒汤治疗慢性喘息性支气管炎痰湿犯肺型的临床疗效。结果提示加味瓜蒌薤白白酒汤可以改善患者的临床症状，增强机体免疫功能，延缓病情进展。史肃育等[44]发现瓜蒌薤白汤联合西医常规治疗能够减轻慢性阻塞性肺病急性加重期患者的临床症状，改善肺功能，抑制炎症反应，提高临床疗效。

2.3.3 其他 瓜蒌薤白白酒汤还可用于治疗消化性溃疡、痰瘀互结证椎动脉型颈椎病[45]。

3 瓜蒌薤白白酒汤的Q-marker 预测分析

基于质量物质在中药材、中药饮片、方药配伍及其制剂中的“物质存性”“物质特有性”及中医药理论“物质功效关联”和“物质溯源性和传递性”所提出的复方中药Q-marker[46]理论，本文将据此预测分析瓜蒌薤白白酒汤的Q-marker。

3.1 基于质量传递与溯源的Q-marker 预测分析 通过查阅文献及检索相关数据库，从瓜蒌薤白白酒汤组方辨识中药瓜蒌、薤白相关化合物，结果共筛选出678 个活性成分，其中442 个活性成分来自瓜蒌，236 个活性成分来自薤白。

LIU 等[47]采用HPLC-Q-TOF-MS 技术对瓜蒌薤白白酒汤中主要成分进行分析，共鉴定出48 种化合物，其中27 种来自瓜蒌，26 种来自薤白，5 种共有化合物，黄酮类、四环三萜类和有机酸类是瓜蒌的主要成分，而甾体皂苷是薤白的主要成分。邹纯才等[48]采用HPLC 法建立瓜蒌薤白白酒汤及其组方药材瓜蒌、薤白的指纹图谱，发现瓜蒌薤白白酒汤乙酸乙酯部位与瓜蒌乙酸乙酯部位有20 个共有峰，瓜蒌薤白白酒汤正丁醇部位与薤白正丁醇部位有9 个共有峰，腺苷、槲皮素为其共有的成分。

中药成分复杂，口服进入体内经吸收代谢后，其主要药效物质基础是最终入血的成分[49]。LIN 等[25]采用UPLC/Q-TOF-MS 技术分析口服瓜蒌薤白白酒汤后大鼠血浆、胆汁、尿液的化学成分，检测到138 种与瓜蒌、薤白相关的外源性化学物（包括61 种原型和77 种代谢物），在血浆中检测到甾体皂苷，分别为25R-TimosaponinBII、25R-12α-OH-TimosaponinBII、薤白皂苷B、薤白皂苷J、薤白皂苷I，提示这些入血成分可能是瓜蒌薤白白酒汤发挥药理作用的成分。孙志等[26]采用UHPLC-Q-Orbitrap HRMS 技术对大鼠口服瓜蒌薤白白酒汤后的血清样本进行检测，鉴定到23 个入血成分，结合网络药理学和实验验证发现芹菜素、木犀草素、酒渣碱、亚油酸等为瓜蒌薤白白酒汤抗动脉粥样硬化的关键成分。因此，薤白皂苷B、薤白皂苷J、薤白皂苷I、芹菜素、木犀草素、酒渣碱、亚油酸、腺苷、槲皮素等可以作为Q-marker 的质量传递与溯源的依据。

3.2 基于成分特有性的Q-marker 预测分析 瓜蒌主要有三萜类、黄酮类、甾醇类、脂肪酸类、氨基酸和蛋白质类、生物碱、多糖等化学成分[50]。综合文献报道，α-菠菜甾醇、腺苷、葫芦素B、3，29-二苯甲酰基栝楼仁二醇、山奈酚、异槲皮苷、木犀草素、芦丁、芹菜素等为瓜蒌的特征性成分[51]。

薤白主要有甾体皂苷、挥发油、含氮化合物、多糖、脂肪酸类等化学活性成分，其中所含的挥发油主要为含硫的化合物，且长链脂肪酸种类丰富，含量也很高[51]。综合文献和分析技术[52]，甲基烯丙基三硫醚、腺苷、薤白皂苷S、亚油酸等为薤白的特征性成分。

3.3 基于成分与药效关联的Q-marker 预测分析“性”“效”是中医药理论的核心概念，是中药特有的功效属性，成分应与药效关联。温捷等[53]综合指纹图谱、网络药理学，结合Q-Marker 概念明确瓜蒌的质量标志物为3，29-二苯甲酰基瓜蒌仁三醇。马建超等[54]对大鼠灌胃瓜蒌70%乙醇提取物后于不同时间点从眼眶静脉采血，采用HPLC-QqQ-MS/MS 技术检测大鼠血浆中活性成分，发现瓜蒌祛痰止咳相关成分主要是香叶木素-7-O-葡萄糖苷、香叶木素、芹菜素和香草酸。王彤[55]从瓜蒌薤白乙醇提取物中分离出34 种化合物，其中甾体皂苷18 种，黄酮类13 种，其他类型化合物3 种（生物碱和木脂素），具有心脏保护作用的有效成分为25R-furostan-1β，2β，3β，5β，6α，26-己醇26-O-β-D-吡喃葡萄糖苷、25S-大香果苷P、26-[（β-D-吡喃葡萄糖基）氧基]-2β，22-二羟基-5β-呋喃坦-25（27）-en-3β-ylO-β-D-吡喃葡萄糖基-（1→2）-β-D-吡喃半乳糖苷、薤白皂苷J、薤白皂苷P、槲皮素3-OL-核苷、异槲皮苷和芦丁。Liu 等[46]采用网络药理学和实验验证的方法发现瓜蒌薤白白酒汤治疗冠心病的药效物质基础分别为2，3，4，9-四氢化-1 氢-吡啶骈[3，4-b]吲哚-3-羧酸、薤白皂苷S、薤白皂苷B、薤白皂苷G、薤白皂苷P、25S-薤白皂苷P、芹菜素、chrysoeriol、葫芦素B、timosaponinBII、 25R-timosaponinBII、 isocucurbitacinB、timosaponinAIII。Zhang 等[56]通过大鼠心肌梗死模型筛选瓜蒌薤白白酒汤的有效部位并进行鉴定分析，其中发挥保护血管系统的成分分别为25R-furostan-1β，2β，3β，5β，6α，26-hexol 26-O-β-D-吡喃葡萄糖苷、25S-薤白皂苷P、26-[（β-D-glucopyranosyl）O]-2β，22-dihydroxy-5β-furostan-25（27）-en-3β-ylO-β-D-glucopyranosyl-（1→2）β-D-galactopyranoside、薤白皂苷J、薤白皂苷P、槲皮素3-L 核糖甙、异槲皮素和芦丁。因此，薤白皂苷P、薤白皂苷J、槲皮素、3-OL-核苷、芹菜素、异槲皮苷和芦丁等在瓜蒌薤白白酒汤的临床治疗中发挥了重要作用，可以作为瓜蒌薤白白酒汤Q-marker 的候选成分。

3.4 基于复方配伍环境的Q-marker 预测分析 中药通过配伍形成复方，为临床治疗疾病的主要形式，而同一种中药在不同方剂配伍中所发挥的药效物质基础也可能不完全相同。因此，可从中药复方的配伍角度探索Q-marker。郭玉洪等[57-58]研究了瓜蒌薤白白酒汤中白酒在防治心肌缺血的作用，发现含白酒的瓜蒌薤白汤疗效更显著。当白酒与富含硝酸盐/亚硝酸盐（NO3-/NO2-）的瓜蒌、薤白配伍后，可以通过NO3-NO2-NO 通道发挥其NO 生物活性，保护缺血心肌损伤。故白酒使此方的配伍更加合理。比较瓜蒌薤白米酒溶液和水溶液中3，29-二苯甲酰基栝楼仁三醇的代谢率发现，与瓜蒌薤白水溶液组比较，瓜蒌薤白米酒溶液组中3，29-二苯甲酰基栝楼仁三醇的代谢率明显降低，可能是米酒抑制了其代谢[59]。高悦等[60]研究瓜蒌、薤白单煎液及瓜蒌与薤白配伍后对TGF-β1 诱导的Ⅱ型肺上皮细胞纤维化抑制程度。其抑制肺纤维化的活性强弱顺序为瓜蒌薤白汤＞瓜蒌＞薤白，说明瓜蒌在抑制肺上皮细胞纤维化发挥关键作用，与薤白配伍使效果达到最佳。李加会等[61]研究“瓜蒌-薤白”药对治疗载脂蛋白E 基因敲除小鼠动脉粥样硬化的配伍机制。结果表明“瓜蒌-薤白”配伍后可增强小鼠体内亚油酸代谢、甘油磷脂及花生四烯酸代谢，相互协同改善动脉粥样硬化小鼠脂质紊乱及炎症反应。鄢海燕等[62]探究瓜蒌薤白配伍对槲皮素药动学，发现瓜蒌薤白汤中薤白对瓜蒌中槲皮素的药动学特征具有显著影响，能促进槲皮素的吸收分布，减缓其在体内的消除，提高生物利用度。因此，3，29-二苯甲酰基栝楼仁三醇、槲皮素等可作为复方配伍环境的Q-marker 候选成分。

3.5 基于成分可测性的Q-marker 预测分析 成分可测性是复方Q-marker 的必备条件，包括指标成分、指示性成分、类成分和全息成分。瓜蒌薤白滴丸的质量控制成分主要是腺苷和3，29-二苯甲酰基栝楼仁三醇[63]。鄢海燕[64]采用LC-MS/MS 法研究瓜蒌薤白胃内漂浮微丸在大鼠体内的药代动力学特征。发现3，29-二苯甲酰基栝楼仁三醇在大鼠体内释放速率较为平稳，代谢时间长。曾永祯等[65]采用HPLC 对10 批瓜蒌配方颗粒进行指纹图谱测定及相似度评价，16 个共有峰指认出腺嘌呤、尿苷等成分。因此，腺苷、3，29-二苯甲酰基栝楼仁三醇、腺嘌呤、尿苷可以作为基于成分可测性的Q-marker 候选成分。

综上所述，基于以上“五原则”对瓜蒌薤白白酒汤Q-marker 预测结果分析可知3，29-二苯甲酰基栝楼仁三醇、槲皮素、芹菜素、薤白皂苷J、腺苷这5 种成分的专属性和可测性强，可视为瓜蒌薤白白酒汤的Q-marker。见表2。

表2 瓜蒌薤白白酒汤的Q-marker 信息Table 2 Information of the quality marker（Q-marker）of Gualou Xiebai Baijiu Decoction

4 讨论

瓜蒌薤白白酒汤是治疗胸痹的经典名方，临床上常用于治疗冠心病心绞痛等疾病，应用广泛。中药复方通过各味中药配伍协调使之发生质的改变，形成一个有机整体，其从原植物到药材、饮片、调剂、制剂到进入机体发挥作用，其疗效是复方中各成分综合作用的效果。但目前中药复方的量效关系和质量控制是研究的难点。本文从瓜蒌薤白白酒汤的历代应用情况，以及化学成分、药理作用、临床应用等方面综合论述了瓜蒌薤白白酒汤的源流发展。分析发现，瓜蒌薤白白酒汤现代研究多集中于临床研究，而物质基础研究较缺乏，尤其是复方及复方中有效部位的分离和药理机制方面的研究不充分。因此，瓜蒌薤白白酒汤整方的化学成分、作用机制、量效关系及质量控制研究应是未来研究的重点。本文以Q-marker“五原则”探讨复方中药药效的物质基础和质量评价，分析其潜在的Q-marker，可为瓜蒌薤白白酒汤的临床应用及质量控制标准提供参考。