儿童食物过敏相关便秘的研究进展

陈黛娜 王志 朱春

[摘要] 便秘是儿童最常见的胃肠道疾病之一，其发病率高、病因复杂、治疗时间长。临床上部分患儿经泻剂等药物治疗后病情未见好转。多项研究表明，儿童食物过敏与便秘存在密切关系。本文就儿童食物过敏相关便秘的最新研究进展进行综述，以期为临床治疗提供理论依据。

[关键词] 食物过敏；功能性便秘；儿童

[中图分类号] R725      [文献标识码] A      [DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2023.14.028

便秘是儿童最常见的胃肠道疾病之一，其发病率高、病因复杂、治疗时间长。多项研究表明，儿童食物过敏与便秘存在密切关系[1]。截至目前，食物过敏相关便秘（food allergy associated-constipation，FA-C）的发病机制尚不明确，多项研究表明其与免疫、饮食、遗传等因素密切关系[2]。目前尚未发现FA-C敏感度或特异性较高的生物标志物，这可能导致该疾病的漏诊、误诊或治疗滞后等[3]。本文总结儿童FA-C的最新研究进展，为该疾病的诊断和治疗提供理论依据。

1  儿童便秘

1.1  概述

儿童便秘是指儿童排便次数减少，排便困难，大便干结或排便过程中出现疼痛的一种疾病[4]。根据病因不同分为器质性便秘（organic constipation，OC）和功能性便秘（functional constipation，FC）。OC通常指由先天性巨结肠、先天性肛门直肠畸形、神经源性便秘等器质性因素引起的便秘；FC是指排除器质性病因以及药物因素引起的原发性持续性便秘[5]。90%以上的儿童便秘属于FC，因此广义上的儿童便秘泛指FC。2016年，罗马专家委员会正式发布《儿童功能性胃肠病（functional gastrointestinal disorder，FGID）罗马Ⅳ标准》，是目前国际上最规范的诊断标准，其系统论述了包括FC在内的FGID诊断标准[6]。FGID是一组表现为慢性或反复发作的无器质性改变的胃肠道功能性疾病，是消化系统的常见病和多发病，其中以肠易激综合征、功能性消化不良和FC最為常见[7]。据报道，全球约30%的儿童患有FC；儿科门诊3%～5%的患儿有儿童便秘，在儿童胃肠专科中更高达25%；青春期前儿童便秘的发病率无性别差异，青春期后女性高发，近1/3的FC患儿便秘症状持续至成年[8-10]。

1.2  诊断标准

罗马Ⅳ标准对儿童FC的解释较为细致和准确[4]：不同年龄的儿童，其诊断标准略有差异。在年龄<4岁的儿童中，符合以下至少2项条件且持续时间为1个月及以上时即可被确诊为FC：①每周排便≤2次；②有大量粪便潴留史；③有排便疼痛和排便费力史；④有排粗大大便史；⑤直肠内存在大量粪便团块。对于接受排便训练的儿童，以下条件也作为选项：⑥能控制排便后每周至少出现1次大便失禁；⑦粗大粪便曾堵塞抽水马桶。在年龄≥４岁的儿童中，每周发生便秘次数为1次及以上，持续时间为1个月以上，且符合以下至少2项条件时即被确诊为FC：①每周排便≤2次；②每周至少出现1次大便失禁；③有粪便潴留史或过度克制排便史；④有排便疼痛或困难史；⑤直肠内存在大量粪便团块；⑥粗大粪块曾堵塞抽水马桶。经过适当评估，症状不能用其他疾病来完全解释。但以上条件对于肠易激综合征的诊断依据不足。

环境、行为、免疫和遗传因素均可能导致儿童出现FC，典型机制为疼痛、炎症或肛裂而导致的便秘[11]。合并孤独症、精神运动发育迟滞、行为障碍、食物过敏的患儿及被虐待、暴力或有心理压力的患儿更易患有便秘[12-13]。Tappin等[14]研究表明，59%的儿童便秘有遗传易感性，但确切的遗传机制尚不明确。另有学者提出，食物过敏及孤独症患者有复杂的多基因机制[15]。

2  食物过敏相关便秘

食物过敏是胃肠动力障碍的常见原因，可引起腹痛、腹泻、呕吐、便秘等。Syrigou等[18]研究表明，FC患儿对牛奶蛋白质、小麦、鸡蛋、大豆等食物存在过敏反应，回避过敏食物可明显改善便秘症状，部分患儿在再次引入过敏食物后便秘症状复现。牛奶蛋白过敏（cows milk protein allergy，CMPA）是指机体对牛奶蛋白质产生的由免疫机制介导的不良反应，可由免疫球蛋白E（immunoglobulin E，IgE）介导、非IgE介导或两者混合介导。国内多中心数据样本调查结果显示，中国婴幼儿CMPA患病率为0.83%～3.50%，临床表现为消化道和皮肤受累，消化道受累包括腹泻、腹胀、呕吐、便秘、肠痉挛等，而皮肤受累多以特应性皮炎为主[16-17]。虽然牛奶蛋白质是导致婴幼儿便秘的最常见过敏原，但临床上牛奶蛋白质过敏患儿表现为腹泻的较便秘更多[19-20]。母乳喂养时间过短、牛奶蛋白质摄入过早为婴幼儿发生便秘和肛裂的高风险因素[21]。FA-C患儿在婴儿时期表现为腹泻、干呕、呃逆等，后续可发展为便秘、皮炎或呼吸道疾病[22]。

2.1  发病机制

2.1.1  直肠黏膜过敏性炎症  直肠黏膜过敏性炎症机制是目前被大多数学者认同的FA-C发病机制。Iacono等[23]对便秘合并CMPA患者进行肛门直肠测压，与对照组相比，实验组的静息肛门括约肌压力较高。由此提出“直肠黏膜过敏性炎症机制”假说，FC患者对CMPA过敏，导致肠道过敏性炎症，继发直肠出口运动障碍，肛门括约肌压力增加，最终导致肛裂、便秘。CMPA患者直肠中的淋巴细胞、嗜酸性粒细胞及肥大细胞浸润，导致肛门括约肌压力明显升高，直肠顺应性减低[24]。回避牛奶蛋白质摄入后，肠道黏膜中淋巴细胞、嗜酸性粒细胞及肥大细胞减少，肛门直肠压力下降，便秘症状明显改善，由此可见这是FA-C的一种免疫机制[25]。

动物模型实验表明，肥大细胞、嗜酸性粒细胞在食物过敏患者的肠道运动障碍机制中发挥作用。研究表明，卵白蛋白过敏大鼠的胃肠蠕动减慢，排便次数减少，从而发生慢性病程便秘，这与短期避免抗原后肥大细胞仍持续性存在有关。当嗜酸性粒细胞趋化因子eotaxin-1缺失时，实验大鼠未出现胃肠蠕动障碍，表明嗜酸性粒细胞在致病过程中发挥作用[26]。FA-C典型的肠道组织学特征是嗜酸性粒细胞浸润[24]。另有研究表明，肠道过敏性炎症可能会诱发内脏痛觉触发器，慢性致敏大脑内前扣带皮质神经元，而这些神经元对结直肠扩张有特异性反应，从而引起便秘[26-27]。

2.1.2  肠道黏液减少  直肠黏膜黏液层厚度对便秘的致病作用也值得进一步探究。研究表明，食物过敏患者肠道黏液层厚度较无食物过敏者明显减少，差异有统计学意义[23]。肠道黏液可保护黏膜免受机械性和化学物质的侵犯。便秘大鼠动物实验表明，杯状细胞的黏液产生减少，肠道黏膜和粪便表面的黏液厚度也减少，改变粪便形状导致便秘，在回避过敏食物后，黏液层厚度较基线值显著增加[24]。

2.1.3  肛周病变  临床上FA-C患儿常合并肛周病变，如肛裂、肛周脓肿及肛周瘘管等，肛周病变继发排便疼痛可导致粪便滞留在直肠中，导致粪便硬结，从而加重便秘。研究显示，在回避牛奶蛋白质饮食后，患儿肛周病变明显好转，再次将牛奶蛋白质引入饮食2～10d后，肛周病变复现。更有研究发現，便秘和肛裂患儿较排便正常儿童摄入的牛奶量较多[28]。

2.2  诊断

虽然目前对食物过敏与便秘的相关性存在争议，但相关权威指南提出便秘是食物过敏的表现之一[29-30]。各种侵入性和非侵入性检测方法为探究其发病机制发挥作用，但仍缺乏FA-C检测和诊断的特异性生物标志物。

2.2.1  诊断方法  目前推荐的包括便秘在内的慢性胃肠道症状儿童的诊断方法如下：询问详细病史（包括饮食记录、过敏史、便秘等临床表现）、体格检查、试验性膳食回避及口服食物激发试验反应[16-17]。①试验性膳食回避：膳食回避可明确慢性胃肠道症状和对饮食控制的反应，膳食回避过敏食物后，观察便秘的改善情况。②口服食物激发试验：CMPA患儿再次引入牛奶蛋白质一段时间后，患儿便秘症状复现；③口服食物激发试验：可能会诱发过敏反应，严重危及患儿生命，因此需要在医院有急救条件的情况下进行[31]。

2.2.2  粪便钙卫蛋白  粪便钙卫蛋白主要与肠道黏膜炎症水平有关，多用于炎症性肠病的协助诊断，是一种评估胃肠道炎症的非侵入性检测手段[32]。研究显示，FA-C大龄儿童的粪便钙卫蛋白升高，但其在该疾病中的具体临界值仍不明确[33]。

2.2.3  嗜酸性粒细胞衍生的粪便生物标志物  嗜酸性粒细胞神经毒素是非IgE介导的食物过敏的生物标志物，但仅有小样本数据研究支持其在胃肠道疾病中的应用价值[34]。在一项针对IgE和非IgE介导的过敏反应研究中，白细胞介素（interleukin，IL）-13和IL-10、嗜酸性粒细胞神经毒素、粪便钙卫蛋白表达升高，与食物过敏呈正相关[35]。

2.2.4  特应性斑贴试验  特应性斑贴试验（atopy patch test，APT）被认为是一种诊断非IgE介导的食物过敏和T淋巴细胞介导的迟发反应的检测方法。Syrigou等[18]研究发现，APT检测儿童CMPA的敏感度为44.2%，特异性为86.9%，将APT应用于便秘儿童，与饮食回避的临床反应呈正相关。但APT在临床实践中的作用仍存在争议，目前不推荐使用。

2.3  治疗

儿童FA-C的治疗包括非药物治疗和药物治疗两大类。非药物治疗包括教育、饮食调整、适当的体育活动、排便训练、生物反馈治疗等；药物治疗包括去除粪便嵌塞、维持治疗及停药3个阶段。常见治疗药物包括泻剂（如聚乙二醇、乳果糖口服液）、灌肠剂、栓剂、微生态制剂等[4，7]。约70%的患儿使用泻剂后症状得到控制，30%的患儿有药物耐药性[36]。研究数据显示，47%的药物耐药患儿在牛奶蛋白质饮食回避治疗中获益，便秘明显缓解，提示牛奶蛋白质饮食回避治疗在婴幼儿阶段治疗效果更好[37]。在一项扩大饮食规避范围的研究中，除乳制品外，回避大豆、鸡蛋也有临床疗效，约有12%的患儿对非乳制品过敏[24]。综上，饮食回避治疗是FA-C患儿的治疗方法之一，推荐治疗时间为2～6周，而全程膳食回避时间原则上不少于６个月[31]。对于母乳喂养的婴幼儿患儿，建议在保证母亲营养的前提下，母亲回避乳制品，继续行母乳喂养；若没有母乳或母乳不足时，建议使用深度水解牛奶蛋白质配方或氨基酸配方奶粉进行喂养[16-17]。>6个月的患儿可考虑使用大豆配方奶粉，但大豆可能会加剧其他胃肠道症状，故需密切关注临床症状并调整饮食方案[38]。大多数单独回避牛奶蛋白质FA-C患儿的临床治疗效果较好；如便秘症状在其他药物等治疗方案均充分实施后，对牛奶蛋白质回避仍无反应，可考虑采用多种食物回避治疗措施；但所有的饮食调整都应在训练有素、经验丰富的儿科医生及营养师指导下实施，以确保摄入足够的微量元素和营养素，保证患儿的营养均衡及生长发育所需[39]。

3  小结

儿童FA-C的主要以是泻剂及行为治疗。但对于FA-C患儿，临床上可在基础治疗方案的基础上联合饮食回避法，可使部分患儿从中获益。但目前儿童FA-C的发病机制仍不明确，缺乏特异性的实验室检测手段，可能会导致疾病的诊断和治疗滞后，仍需进一步开展大样本、多中心研究，探索生物标志物，推动儿童FA-C的临床治疗取得突破。

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