维生素D保护支气管肺发育不良的研究进展

张雪 梅梅 张海霞 聂晶 吴月

[摘要] 支气管肺发育不良（broncho-pulmonary dysplasia，BPD）是一种新生儿慢性肺部疾病，由产前和产后等因素共同导致，与早产儿密切相关。BPD可导致患儿肺部发育被破坏且修复异常，最终影响其生活质量、威胁生命安全。因此，改善患儿的肺部健康、减少BPD相关并发症至关重要。本文综述了维生素D对BPD肺保护作用的价值及其潜在的作用机制，包括参与肺部发育、促进肺表面活性物质的生成，以及抗炎和抗凋亡作用，为BPD临床治疗提供理论依据。

[关键词] 支气管肺发育不良；维生素D；早产儿；肺部发育；肺表面活性物質

[中图分类号] R722.6      [文献标识码] A      [DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2023.14.027

支气管肺发育不良（broncho-pulmonary dysplasia，BPD）影响着很大一部分早产儿，这类患儿易发生呼吸道反复感染，易并发肺动脉高压、认知学习障碍、生长发育迟缓等，严重者甚至导致死亡[1]。目前BPD缺乏全面准确的定义，且没有完全有效的预防和治疗方法[2]。维生素D作为一种类固醇激素，以维持钙、磷稳态和骨密度闻名，多项研究证实其在宿主防御、免疫和炎症等过程中发挥重要作用[3]，其在BPD中发挥的作用也得到越来越多的研究证实[4]。本文对维生素D在BPD中的保护作用及其潜在的作用机制进行综述。

1  BPD的定义及发病机制

1.1  定义

BPD最早由Northway等[5]于1967年提出，描述为由氧和机械通气引起的早产儿肺部损伤。近年来，BPD的研究和临床应用获得较大发展，但对其仍无全面、准确的定义。2001年，美国国家儿童健康和人类发育研究所（National Institute of Child Health and Human Development，NICHD）在患儿吸入氧气（>21%）超过28d的基础上，依据以下标准将BPD按照严重程度分为“轻度、中度或重度”，这两项标准包括：①胎龄（<32周、≥32周）；②出生28d后且不超过56d的患儿需要补充氧气或纠正胎龄36周的氧气依赖[6]。2018年，NICHD对其定义进行修订，纳入更新的无创通气方法、基于等级的重新分类和肺部实质病变的影像学证据[7]。

1.2  发病机制

BPD的发病机制涉及遗传因素、母体子宫内因素、患儿出生后的炎症和感染、氧化应激以及新生儿加强监护病房的护理策略等，这些因素联合作用改变肺部形态，导致肺部损伤、未成熟肺部炎症及组织修复异常，从而引起免疫反应失调[2]。经典BPD病理形态主要以严重的上皮损伤、气道平滑肌增生和肺部纤维化为主，但其近年来却发生了变化，主要为肺泡结构简化、微血管生长失调、基质重塑紊乱[8]。

2  维生素D

2.1  维生素D的来源与转运

维生素D是一种脂溶性维生素，包括维生素D2和维生素D3。人体内维生素D主要是维生素D3（胆骨化醇或胆钙化醇），主要来源于紫外线对皮肤7-脱氢胆骨化醇的光解效应，可运输至肝脏、肾脏，先后羟化生成25-（OH）D3、1，25-（OH）2D3而发挥作用[3]。母体维生素D水平和胎盘转运对新生儿维生素D的水平起关键作用，维生素D在妊娠晚期通过胎盘到达胎儿[9]，且早产儿肠道吸收功能较差，早产儿普遍缺乏维生素D。

2.2  维生素D与BPD的关系

维生素D对早产儿BPD的保护作用已逐渐被认知[4]。一项包含133名早产儿（含68例BPD患儿）的临床数据表明，BPD组患儿出生时的血清维生素D水平明显低于非BPD组，且氧气依赖时间与维生素D含量呈负相关[10]。Yu等[11]研究认为，维生素D缺乏是极低出生体质量和超低出生体质量早产儿BPD的独立危险因素。Aristizabal等[12]研究表明，维生素D可通过改善肺部功能而缓解BPD，增加极早产儿BPD的存活率。一项临床研究发现，BPD组患儿出生时血清25-（OH）D3的平均值显著低于非BPD组；相比之下，BPD组患儿的呼吸频率显著增加，而潮气量、达峰时间比显著下降[1]。另一项研究显示，早期补充维生素D可提高动脉血氧分压水平，同时降低动脉血二氧化碳分压水平，改善气体交换能力，显著减少机械通气和吸氧时间[13]。动物实验发现，母鼠缺乏维生素D使出生2周的大鼠呼吸系统阻力增加，顺应性降低，肺部功能持续异常[14]。

2.3  维生素D保护BPD的作用机制

多项研究证明，维生素D的补充对BPD有潜在益处，但其确切作用机制仍不明确，可能涉及的分子机制包括参与肺部的发育和成熟、促进肺表面活性物质（pulmonary surfactant，PS）合成、抗炎及抗凋亡作用。

2.3.1  维生素D受体与肺部  维生素D受体（vitamin D receptor，VDR）是一种位于靶细胞细胞核内的调节介质，其作为转录因子参与细胞增殖、分化等过程的调控[3]。研究表明，VDR在胎儿肺部呈高表达[15]。有研究提示，高氧诱导的肺部损伤可能部分继发于VDR表达下调导致的维生素D信号减少[14]。肺泡的发育由维生素D通过VDR影响维生素D反应元件来调控[16]。研究发现，维生素D/VDR信号通路可维持肺泡上皮屏障的完整性，发挥防御作用[17]。Kosik等[18]分析114名早产儿（含40例BPD患儿）的4种单核苷酸VDR（FokⅠ、BsmⅠ、ApaⅠ、TaqⅠ）多态性与BPD的关系，发现ApaI的CC基因型婴儿发生BPD的可能性明显增加，提示在对早产儿并发症遗传评估时应包括VDR多态性。而不同的是，Koroglu等[19]研究发现，FokⅠ受体多态性与BPD易感性存在联系，但是当胎龄和出生体质量收到控制时，未发现上述影响。因此需要更多的样本数据来研究VDR多态性与BPD的易感性。

2.3.2  维生素D与肺部发育  越来越多的研究表明，维生素D是肺部成熟的旁分泌因子，参加胎肺的发育，可促进早产儿肺部通气及肺换气功能的成熟[10]。血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）及其受体可调节血管生成，VEGF的高亲和力受体在胎儿肺泡上皮细胞中表达[20]。VEGF信号通路在肺血管和肺泡发育异常中起关键作用，缺氧诱导因子（hypoxia-inducible factor，HIF）上调VEGF活性，促进血管生成[2]。BPD实验模型证实，维生素D激活促血管生成信号通路，如VEGF和HIF信号通路，在肺部近端及远端气道和血管系统的发育中发挥重要作用[14]。胎盘在正常的胎儿发育中至关重要。近期动物研究证实，维生素D缺乏大鼠的胎盘组织迷路层变厚，胎盘血管内径缩小，导致胎盘发育和功能障碍[21]。然而目前尚无明确的妊娠期维生素D剂量补充标准，有动物实验观察到高剂量维生素D[40000IU/（kg·d）]会抑制胎盘增殖，引起胎鼠生长受限。因此，要通过更多的研究探究妊娠期补充维生素D对胎盘和胎儿发育的价值及毒性作用，为临床决策提供依据[22]。

2.3.3  维生素D与肺表面活性物质  肺泡Ⅱ型上皮细胞可分泌PS，使肺表面张力下降，维持肺部顺应性，抵御病原体[23]。PS主要包括磷脂和蛋白质，肺部表面活性物质蛋白（surfactant protein，SP）包括SP-A、SP-B、SP-C和SP-D等，研究表明，维生素D可直接作用于肺泡Ⅱ型上皮细胞，诱导SP-B的合成[24]。除此之外，早期也有学者提出维生素D也可刺激PS中磷脂的分泌[25]。近期动物实验表明，孕鼠缺乏维生素D会使胎鼠的肺泡Ⅱ型上皮细胞分化受到抑制，SP-A、SP-B、SP-C和SP-D表达降低，胎鼠肺部发育遭到破坏[15]。

2.3.4  维生素D的抗炎作用与BPD  炎症是BPD发生发展的重要病理生理基础。BPD中的白细胞介素（interleukin，IL）-1β、IL-6、IL-8、C反应蛋白（C reactive protein，CRP）、肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）-α等炎症因子表达水平升高[26]。研究发现，早期给予补充维生素D可降低CRP、IL-6、TNF-α血清炎症因子水平，预防新生儿BPD的发生[13]。Hu等[27]动物实验亦表明，BPD组给予维生素D治疗后，其肺部组织中IL-6、γ干扰素（interferon-γ，IFN-γ）和TNF-α的表达降低。在高氧诱导的新生大鼠BPD模型中，维生素D可拮抗Toll样受体4（Toll-like receptor 4，TLR4）的激活，减少细胞外沉积并抑制炎症，保护肺部结构不被破坏[28]。已有研究表明，维生素D可提高维生素D反应因子在IFN-γ起始子区的甲基化比率，从而抑制IFN-γ的产生，导致INF-γ/IL-4比值降低，抑制炎症，改善脂多糖诱导的BPD大鼠肺泡发育[29]。M1巨噬细胞本质上是促炎性免疫细胞，M2巨噬细胞具有抑制炎症并促进伤口愈合和组织修复的功能；维生素D早期激活M2极化并在后期调节M1和M2巨噬细胞之间的平衡，在BPD中发挥双向免疫调节功能[30]。此外，正常条件下中性粒细胞胞外陷阱（neutrophil extracellular trap，NET）能够捕获和杀死病原体，而当NET过量形成或清除不及时便会导致组织和器官损伤；NET参与包括BPD在内的多种疾病的发生，在新生大鼠BPD模型中研究发现低剂量维生素D会减少NET的形成，增加胎鼠存活率[31]。

2.3.5  维生素D的抗凋亡作用与BPD  BPD与细胞凋亡之间有很强的相关性[32]。Kose等[33]通过动物实验表明，维生素D治疗可增加增殖细胞核抗原，改善新生大鼠BPD中的细胞凋亡。另外有研究发现，维生素D可拮抗TLR4的激活，减少细胞凋亡，保留肺部结构[28]。在脂多糖诱导的新生大鼠BPD实验中，给予维生素D可缓解诱导型一氧化氮合酶介导的细胞凋亡，改善肺部病理改变[30]。此外，丝裂原活化的细胞外信号调节激酶1/2（mitogen-activated extracellular signal-regulated kinase 1/2，MEK1/2）-细胞外信号调节激酶1/2（extracellular signal-regulated kinase 1/2，ERK1/2）通路是与细胞凋亡相关的调节通路；研究表明，维生素D通过靶向BPD发病机制中的线粒体凋亡通路和MEK1/2-ERK1/2信號通路改善细胞凋亡，保护病变肺部结构[27]。

3  补充维生素D的临床实践

目前，早产儿补充维生素D的剂量、方式等均没有确切标准。我国建议出生后数日即开始补充维生素D[34]。25-（OH）D3是循环中维生素D的主要监测指标[3]，而儿童维生素D水平评估现无统一标准。我国建议50～250nmol/L的25-（OH）D3为维生素D充足，若超过上限可能出现潜在不良反应[34]。美国儿科协会[35]推荐的早产儿维生素D摄入剂量为：出生体质量<1500g（极低出生体质量）为200～400IU/d，≥1500g为400IU/d，最高上限设为1000IU/d。《欧洲儿科肠外营养指南》2010年版[36]推荐体质量<1800g的早产儿每天应摄入800～1000IU的维生素D；《欧洲儿科肠外营养指南》2019年版[37]建议胎龄32～36周的早产儿每天至少摄入400IU的维生素D。2018年《欧洲儿科胃肠病学、肝病学和营养协会指南》[38]推荐肠外营养早产儿需每日补充200～1000IU的维生素D。2022年《法国儿科学会专家共识》[39]提出，早产儿在新生儿重症监护室的最初阶段每日应补充600～1000IU的维生素D。中华预防医学会儿童保健分会则建议，早产儿每日口服维生素D800IU，3个月后改为每日400IU；如果喂养早产儿配方奶粉可每日口服400IU[40]。研究表明，每日补充维生素D接近800IU，较200IU更能减少不良呼吸和生长结果，且不损害极早产儿的安全性[13]。我国推荐每日口服补充维生素D，依从性差时，可间断大剂量口服；无法耐受肠道喂养时，可采取间断大剂量维生素D肌内注射法[34]。

4  小结

综上所述，本文回顾了维生素D与BPD的相关性及可能的参与机制，虽产后补充维生素D无法完全逆转患儿肺部病变，但它可能促进肺部发育与成熟、抑制炎症等，减轻肺部损伤，提高生命质量。关于维生素D对BPD的安全性和有效性仍需大量临床及实验数据予以支持，且我国婴儿维生素D缺乏情况较为普遍，需要更进一步的研究以指导维生素D的个体化临床应用。

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