妊娠期高血压疾病产妇所生早产儿凝血功能分析

吴秀秀 胡文胜 徐峰

[摘要] 目的 探讨妊娠期高血压疾病产妇所生早产儿凝血功能指标与胎龄的关系及干预措施。方法 选取2017年3月至2018年10月温州市中心医院收治的80例妊娠期高血压疾病产妇所生的早产儿作为观察组，同期选取120例健康产妇所生的早产儿作为对照组，比较两组早期早产儿、中期早产儿和晚期早产儿的凝血功能指标，并分析观察组中凝血指标与胎龄的关系。按照治疗方法不同将观察组分为观察1组（n=46）和观察2组（n=34）。观察1组采用微剂量肝素+常规治疗，观察2组采用常规治疗，比较观察组不同治疗方案患儿凝血功能指标和颅内出血发生率。结果 两组的中期早产儿和晚期早产儿的凝血酶原时间（prothrombin time，PT）、活化部分凝血酶原时间（activated partial thrombin time，APTT）均短于早期早产儿，D-二聚体（D-dimer，D-D）水平均低于早期早产儿，纤维蛋白原（fibrinogen，FIB）水平均高于早期早产儿，差异均有统计学意义（P<0.05）。其中，观察组早期早产儿、中期早产儿、晚期早产儿的PT、APTT均长于对照组，D-D水平均高于对照组，FIB均低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。先兆子痫和子痫PT、APTT均长于妊娠期高血压产妇，D-D均高于妊娠期高血压产妇，FIB均低于妊娠期高血压产妇，差异均有统计学意义（P<0.05）；子痫患者的PT、APTT均长于先兆子痫患者，D-D高于先兆子痫患者，FIB低于先兆子痫患者，差异均有统计学意义（P<0.05）。Pearson相关性分析结果显示，观察组中PT、APTT、D-D与胎龄均呈负相关（P<0.05），FIB与胎龄呈正相关（P<0.05）。治疗前，观察1组和观察2组的凝血功能指标比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。治疗后，两组PT、APTT均短于治疗前，D-D水平均低于治疗前，FIB水平均高于治疗前，差异均有统计学意义（P<0.05）。观察2组的PT、APTT均长于观察1组，D-D水平高于观察1组，FIB水平低于高于观察1组，差异均有统计学意义（P<0.05）。观察1组和观察2组颅内出血发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。結论 妊娠期高血压疾病产妇所生早产儿凝血功能显著改变，且与疾病类型、胎龄有关，给予微剂量肝素联合常规治疗可改善凝血功能且安全性较高，值得临床普及应用。

[关键词] 妊娠期高血压疾病；早产儿；凝血功能指标；胎龄；临床干预

[中图分类号] R446.11+1；R722.6      [文献标识码] A      [DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2023.14.010

Analysis of coagulation function in preterm infants born to mothers with hypertensive disorder during pregnancy

WU Xiuxiu1， HU Wensheng2， XU Feng3

1.Department of Obstetrics and Gynecology， Zhejiang University of Traditional Chinese Medicine， Hangzhou 310053， Zhejiang， China; 2.Department of Obstetrics and Gynecology， Hangzhou First Peoples Hospital， Hangzhou 310008， Zhejiang， China; 3.Department of Obstetrics and Gynecology， Wenzhou Central Hospital， Wenzhou 325000， Zhejiang， China

[Abstract] Objective To investigate the relationship between coagulation indicators and gestational age in preterm infants born to mothers with hypertensive disorders of pregnancy and interventions. Methods A total of 80 preterm infants born to mothers with hypertensive disorders in pregnancy admitted to Wenzhou Central Hospital from March 2017 to October 2018 were selected as the observation group， and 120 preterm infants born to healthy mothers were selected as the control group in the same period. The coagulation function indexes of early preterm， middle preterm and late preterm infants in the two groups were compared， and the relationship between coagulation indexes and gestational age in the observation group was analyzed. The observation groups were divided into observation group 1 （n=46） and observation group 2 （n=34） according to the different treatment methods. The coagulation indexes and the incidence of intracranial haemorrhage were compared between the different treatment regimens. Results The prothrombin time （PT） and activated partial thrombin time （APTT） were shorter， the D-dimer （D-D） level was lower and the fibrinogen （FIB） level was higher in both groups than those in the early preterm infants. The differences were statistically significant （P<0.05）. Among them， PT and APT of early preterm， middle preterm and late preterm infants in the observation group were longer than those in the control group， the D-D levels were higher than those in the control group and the FIB were lower than those in the control group， and the differences were all statistically significant （P<0.05）. Pre-eclampsia and eclampsia PT and APTT were all longer， D-D was higher and FIB was lower in women with gestational hypertension， all with statistically significant differences （P<0.05）. PT and APTT were longer in patients with eclampsia than in patients with pre-eclampsia， D-D was higher than in patients with pre-eclampsia， and FIB was lower than in patients with pre-eclampsia， all with statistically significant differences （P<0.05）. PT and APTT were longer in patients with eclampsia than in patients with pre-eclampsia， D-D was higher than in patients with pre-eclampsia， and FIB was lower than in patients with pre-eclampsia， all with statistically significant differences （P<0.05）. Pearson correlation analysis showed that PT， APTT and D-D were negatively correlated with gestational age （P<0.05） and FIB was positively correlated with gestational age （P<0.05） in the observation group. Before treatment， there was no statistically significant difference between the coagulation function indexes of observation group 1 and observation group 2 （P>0.05）. After treatment， PT and APTT in both groups were shorter than before treatment， D-D levels were lower than before treatment and FIB levels were higher than before treatment， all differences were statistically significant （P<0.05）. The PT and APTT of observation 2 group were higher than that of observation 1 group， the D-D level was higher than that of observation 1 group， and the FIB level was lower than that of observation 1 group， all the differences were statistically significant （P<0.05）. There was no statistically significant difference in the incidence of intracranial haemorrhage between observation group 1 and observation group 2 （P>0.05）. Conclusion The coagulation function of preterm infants born with hypertensive disorders in pregnancy is significantly altered， and is related to the type of disease and gestational age. The combination of conventional treatment with microdose heparin can improve coagulation function with a high safety profile and is worthy of widespread clinical use.

[Key words] Hypertensive disorder during pregnancy; Premature infants; Coagulation function indicators; Fetal age; Clinical intervention

妊娠期高血压疾病是妊娠期的特有疾病，可对母体及胎儿健康产生极大危害。据统计，我国妊娠期高血压疾病发病率较高，可导致早产等不良妊娠结局[1]。另有研究显示，早产儿由于各项机能发育状态不佳，可出现多种生理学功能紊乱的情况，如凝血功能障碍、呼吸系统功能差等，尤其是凝血功能障碍与早产儿胎龄、胎儿发育情况有密切关系[2-4]。但妊娠期高血压疾病产妇所生早产儿的凝血功能是否有明显异常及其干预措施仍有待深入探讨。鉴于此，本研究对妊娠期高血压疾病产妇所生早产儿凝血功能指标与胎龄的关系及干预措施进行了探讨。

1  资料与方法

1.1  一般资料

选取2017年3月至2018年10月温州市中心医院收治的80例妊娠期高血压疾病产妇所生的早产儿作为观察组，同期选取120例健康产妇所生的早产儿作为对照组，进行回顾性分析。纳入标准：①观察组均符合《妇产科学（第8版）》[5]妊娠期高血压疾病（包括妊娠期高血压、先兆子痫、子痫）诊断标准患者所生早产儿；②对照组均为健康孕妇所生早产儿；③20岁≤产妇年龄<35岁；④一般资料完整。排除標准：①妊娠前即存在高血压疾病者；②产妇合并其他类型妊娠期疾病者；③产妇合并其他类型系统性疾病者；④早产儿存在先天性发育畸形或功能障碍；⑤早产儿非自然妊娠所生或双胎、多胎者。对照组中，男68例，女52例，出生日龄2h～3.5d，平均（1.50±0.31）d，胎龄29～37+6周，平均（35.41±1.30）周，产妇年龄20～34岁，平均（26.72±2.40）岁，早期早产儿（胎龄<32周）27例，中期早产儿（32周≤胎龄<36周）61例，晚期早产儿（36周≤胎龄<38周）32例。观察组中，男43例，女37例，出生日龄2h～3d，平均（1.52±0.33）d，胎龄29～37+6周，平均（35.42±1.28）周，产妇年龄20～34岁，平均（26.74±2.38）岁。其中妊娠期高血压53例，先兆子痫22例，子痫5例；早期早产儿19例，中期早产儿40例，晚期早产儿21例。按照治疗方法不同，将观察组分为观察1组（n=46）和观察2组（n=34）。观察1组中，男25例，女21例，出生日龄2h～3d，平均（1.53±0.31）d，胎龄29～37+6周，平均（35.41±1.26）周，产妇年龄20～34岁，平均（26.80±2.40）岁；早期早产儿11例，中期早产儿23例，晚期早产儿12例；观察2组中，男18例、女16例，出生日龄2h～3d，平均（1.51±0.34）d，胎龄29～37+6周，平均（35.43±1.31）周，产妇年龄20～34岁，平均（26.66±2.37）岁；早期早产8例，中期早产17例，晚期早产9例。对照组和观察组、观察1组和观察2组一般资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。本研究通过温州市中心医院伦理委员会批准（伦理审批号：202210271430000170106）。

1.2  方法

于入院后当天采用日本希森美康XS-500i型血液分析仪检测两组的凝血功能（观察组治疗后再次检测），包括凝血酶原时间（prothrombin time，PT）、活化部分凝血酶原时间（activated partial thrombin time，APTT）、D-二聚体（D-dimer，D-D）、纤维蛋白原（fibrinogen，FIB）。

观察2组给予常规治疗：维生素K1（生产单位：山西晋新双鹤药业有限责任公司，批准文号：国药准字H11021167，规格：1ml∶10mg）、酚磺乙胺（生产单位：江苏四环生物制药有限公司，批准文号：国药准字H32024111，规格：2ml∶0.25g）按照使用说明书给药，持续3d。观察1组给予微剂量肝素（生产单位：常州千红生化制药股份有限公司，批准文号：国药准字H20173075，规格：10ml∶1000U）+常规治疗。微剂量肝素治疗：普通肝素每次10U/kg，溶于2ml生理盐水中静脉注射，每8h给药1次，持续3d；常规治疗同观察1组。同时给予氧疗、稳定内环境、抗感染、微量喂养和静脉营养等治疗。

1.3  统计学方法

采用SPSS 22.0统计学软件对数据进行处理分析，计量资料以均数±标准差（）表示，组间比较采用t检验，多样本比较采用单因素方差分析和SNK-q检验；计数资料采用例数（百分比）[n（%）]表示，组间比较采用χ2检验，采用Pearson相关性分析凝血功能指标与胎龄相关性，P<0.05为差异有统计学意义。

2  结果

2.1  两组不同胎龄早产儿的凝血功能指标对比

两组的中期早产儿和晚期早产儿的PT、APTT均短于早期早产儿，D-D水平均低于早期早产儿，FIB水平均高于早期早产儿，差异均有统计学意义（P<0.05）。其中，观察组早期早产儿、中期早产儿、晚期早产儿的PT、APT均长于对照组，D-D水平均高于对照组，FIB均低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05），见表1。

2.2  观察组不同疾病类型早产儿的凝血功能指标比较

先兆子痫和子痫PT、APTT均长于妊娠期高血压产妇，D-D均高于妊娠期高血压产妇，FIB均低于妊娠期高血压产妇，差异均有统计学意义（P<0.05）；子痫患者的PT、APTT均长于先兆子痫患者，D-D高于先兆子痫患者，FIB低于先兆子痫患者，差异均有统计学意义（P<0.05），见表2。

2.3  观察组中凝血功能指标与胎龄的相关性

Pearson相关性分析结果显示，观察组中PT、APTT、D-D与胎龄均呈负相关（r=–0.673、–0.682、–0.796，P<0.05），FIB与胎龄呈正相关（r=0.833，P<0.05）。

2.4  观察1组和观察2组治疗前后凝血功能指标比较

治疗前，两组的凝血功能指标比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。治疗后，两组PT、APTT均短于治疗前，D-D水平均低于治疗前，FIB水平均高于治疗前，差异均有统计学意义（P<0.05）。观察2组的PT、APTT均长于观察1组，D-D水平高于观察1组，FIB水平低于观察1组，差异均有统计学意义（P<0.05），见表3。

2.5  观察1组和观察2组颅内出血发生率比较

两组颅内出血发生率分别为19.57%（9/46）、17.65%（6/34），差异无统计学意义（χ2=0.042，P=0.837）。

3  讨论

妊娠期高血壓疾病的发病机制包括遗传易感性学说、胎盘缺血学说、免疫适应不良学说、氧化应激学说等[6-7]，有研究指出妊娠期高血压疾病产妇所生新生儿可出现不同程度的凝血功能障碍，尤其在早产儿中凝血功能障碍的发生风险更高，程度更严重，对新生儿危害较大[8]。

本研究结果显示，妊娠期高血压疾病产妇所生的不同胎龄早产儿凝血功能均有改变，且妊娠期高血压疾病、健康母亲所生的早产儿凝血功能指标也会随着胎龄的增加而改善；另外，妊娠期高血压疾病所生早产儿的凝血功能与母亲疾病类型、严重程度均有关。本研究结果显示，随着妊娠期高血压疾病的不断加重，早产儿PT、APTT均逐渐延长，D-D均逐渐升高，FIB则逐渐下降，提示妊娠期高血压疾病产妇所生早产儿的凝血功能与母亲疾病类型、严重程度均有关，同时本研究结果显示，早产儿的胎龄越小，凝血功能异常程度越严重。有研究指出，对妊娠期高血压疾病应当积极延长孕周，对于促进胎儿发育、降低新生儿凝血功能障碍发生率有积极作用[9-10]。总结相关报道，分析导致本研究结果的原因，主要有以下几点。首先，早产儿由于网状内皮结构系统未完善发育，凝血系统也处于低活性状态，维生素K依赖的凝血因子分泌缺乏，可增加凝血功能障碍的发生风险，且其与胎龄有关[11]。其次，妊娠期高血压疾病可出现胎盘功能障碍和胎盘组织损伤，使得胶原释放入血引发凝血功能异常，且其改变与病情严重程度及胎龄均有关[12]；最后，重度妊娠期高血压疾病可损伤胎盘组织并借此激活外源性凝血系统，导致凝血/纤溶系统功能紊乱，此类患者所生的早产儿大多胎龄较小，且凝血功能损伤严重[13]。

此外，本研究结果显示，对妊娠期高血压疾病产妇所生的早产儿在实施对症支持治疗的同时给予微剂量肝素可改善其凝血功能，且安全可靠。肝素可灭活凝血酶及其他一些凝血因子，还可抑制凝血系统的激活，促进微血栓溶解[14]。研究指出，妊娠期高血压疾病产妇所生早产儿中FIB合成缺乏，可影响凝血过程，增加颅内出血的发生风险，且其浓度越低患儿出血的风险越高[15]。相比于健康母亲所生早产儿，妊娠期高血压疾病产妇所生的早产儿机体多处于高凝状态，循环中产生大量微血栓，可出现继发性纤溶亢进，纤溶酶可降解交联纤维蛋白，进而产生大量D-D，导致恶性循环[16]。采用微剂量肝素既可保证新生儿的安全性，又可抑制D-D的产生，控制微血栓形成，因而可发挥理想的疗效且不会增加颅内出血的发生风险。

综上，妊娠期高血压疾病产妇所生的早产儿凝血功能有显著改变，且均与胎龄、母亲疾病严重程度有关。临床上应针对妊娠期高血压疾病患者实施积极支持治疗以延长孕周，并给予微剂量肝素以改善凝血功能，安全可靠，值得临床普及应用。

[参考文献][1] 张小松. 世界卫生组织关于孕前及孕期补钙预防子痫前期及其并发症的推荐建议[J]. 中华围产医学杂志， 2020， 23（8）： 568–569.

[4] BESEND?RFER M， M?LLER H， WEISS C， et al. Association of clinical factors with postoperative complications of esophageal atresia[J]. Pediatr Neonatol， 2021， 62（1）： 55–63.

[14] LIU Y， CHAI Y， RONG Z， et al. Prognostic value of ionized calcium levels in neonatal sepsis[J]. Ann Nutr Metab， 2020， 76（3）： 193–200.