A型肉毒毒素注射中毒8例分析

董莹 唐建兵 董云青 张玉妮 程飚

[摘要]目的：探讨肉毒毒素注射中毒的临床表现、治疗方法，以及肉毒抗毒素血清的治疗效果。方法：收集2019年1月-2021年4月收治的8例A型肉毒毒素中毒患者的临床资料，分析治疗前后的临床表现、血液实验室检查、心电图检查等，评估对症支持及抗毒素治疗效果。结果：8例患者经对症支持及抗毒素治疗后症状明显改善，预后良好，远期随诊无不适症状。结论：病史、临床表现及各项检查有助于肉毒毒素中毒的早期诊断，越早行对症支持及抗毒素治疗，对预后越有意义。

[关键词]A型肉毒毒素；注射；肉毒中毒；临床表现；治疗

[中图分类号]R622    [文献标志码]A    [文章编号]1008-6455（2023）03-0059-03

Abstract： Objective  To investigate the clinical features and treatments of botulism， as well as the therapeutic effect of botulinum antitoxin serum. Methods  The clinical data of 8 patients with botulinum toxin type A poisoning admitted from January 2019 to April 2021 were collected.The clinical manifestation，blood laboratory examination， ECG detection and so on of the patients before and after treatment were analyzed retrospectively，so as to evaluate the effect of symptomatic support treatment and antitoxin treatment. Results  The symptoms of 8 patients were significantly relieved after symptomatic support treatment and antitoxin treatment， in addition， the prognosis was well and there were no discomfort symptoms in the long-term follow-up. Conclusion  The patient's medical history，clinical manifestations and various examinations are helpful for the early diagnosis of botulinum toxin poisoning.The earlier symptomatic support and antitoxin therapy， the more significant it is to the prognosis.

Key words： botulinum toxin type A; injetion; botulism; clinical features; treatment

肉毒毒素可通過钙离子的拮抗作用影响胆碱能运动神经末梢，干扰乙酰胆碱的释放，从而抑制肌肉收缩，引起肌肉松弛麻痹和暂时性失去神经支配[1-2]，累及呼吸肌可引起呼吸困难，甚至威胁生命。根据美国疾病控制和预防中心公布，肉毒毒素具有极强的毒性，生产方便以及抗毒剂的缺乏使以上它成为一种A类生物威胁制剂[3]。肉毒中毒可分为食物性肉毒中毒、创伤性肉毒中毒、婴儿肉毒中毒、吸入性肉毒中毒四种临床类型。根据肉毒毒素抗原的不同，分为A、B、C、D、E、F、G、H这8个型[4]。其中自然存在的A、B、E和F型毒素能够造成人类中毒，C、D型则常引起动物、禽类中毒，G型引起人类中毒的报道较少[5]。H型的毒性远超以上7种类型，且没有任何抗毒素能有效应对[4]。A型肉毒毒素目前已广泛应用于医疗美容。但由于临床上众多美容机构甚至非医疗机构轻视了肉毒毒素的安全性甚至不了解肉毒毒素安全剂量及适应证等，导致不良反应或中毒反应时有发生，国内外均有报道[6-7]。本文就2019年1月-2021年4月收治的8例注射性A型肉毒中毒病例的临床表现特征和治疗方法进行分析探讨，具体分析如下。

1  资料和方法

1.1 一般资料：回顾性分析医院于2019年1月-2021年4月收治的8例A型肉毒毒素中毒患者的临床资料，患者均为女性，年龄19～40岁，平均32.3岁，均无慢性疾病、食物及药物过敏史，均于外院行“A型肉毒毒素注射术”。其中，2例未知注射剂量，1例注射剂量约150 U，3例注射剂量约200 U，2例注射剂量约300 U。注射部位：多部位4例，双小腿2例，咬肌1例，肩部1例。临床症状：出现乏力8例，头晕8例，睁眼无力6例，头痛5例，视力模糊3例，吞咽困难2例，构音障碍2例。多项辅助检查发现：肝功能轻度异常1例，S/L比值轻度升高；心脏生化轻度异常1例，CK-MB/CK轻度升高；心电图异常2例（中度ST段压低1例，T波改变1例）；心脏彩超异常1例（左室舒张功能减退）。所有患者的胸片、头颅 CT、肺CT、腹部CT检查均正常。

1.2 诊断、鉴别诊断与治疗

1.2.1 诊断：所有患者均有肉毒毒素注射史，具有典型临床症状及体征，辅助检查（主要参考心电图、肌电图、脑电图）符合肉毒中毒后电生理表现[8]。综上可明确注射性肉毒中毒。注射性肉毒中毒分为轻、中、重3度。轻度：仅有全身乏力及眼部症状者；中度：出现吞咽困难者；重度：出现明显呼吸困难者[9]。医院收治的8例患者中，轻度6例（注射剂量多为150～200 U，其中2例未知注射剂量），中度2例（注射剂量多为200～300 U）。

1.2.2 鉴别诊断：根据患者临床表现须与食物性肉毒中毒、创伤性肉毒中毒、吸入性肉毒中毒鉴别；轻症患者须与感冒等常见病相鉴别；中、重度患者须与重症肌无力、格林一巴利综合征、低血钾性麻痹等鉴别。注射性肉毒中毒在近期有明确的药物注射史。

1.2.3 治疗：①主要给予吸氧、雾化、营养神经、保护心肌细胞、调节细胞功能及注射肉毒抗毒素等综合治疗。嘱患者注意休息，给予适当心理疏导。肉毒抗毒素注射前需行皮试，皮试剂量及方法：首次剂量1 000 U，用氯化钠注射液将抗毒素稀释10倍，在患者前臂内侧皮内注射0.05 ml，观察15～30 min。8例患者皮试均为阴性。②对于轻度中毒患者，予低流量吸氧（1～3 L/min），雾化吸入N-乙酰半胱氨酸（0.3克/次，1～2次/天，使用5～10 d）稀释痰液，给予口服甲钴胺（0.5毫克/次，3次/天）、静脉注射维生素B6（50毫克/次，1次/天）营养神经，肌注肉毒抗毒素血清（10 000 U，1次/12时，使用2～3 d）。③对于中度肉毒中毒患者，密切心电监护监测其体征，予中流量吸氧（4～7 L/min），保持气道湿化、防止痰液黏稠，床旁备有气管插管或气管切开急救包，肌注肉毒抗毒素血清（10 000 U，1次/12时，使用3～5 d），在轻度中毒治疗方式基础上追加胞磷胆碱钠片（0.2克/次，3次/天）营养神经，静滴磷酸肌酸钠（1克/次，1次/天）及口服辅酶Q10（10毫克/次，3次/天）保护心肌细胞。

2  结果

注射性肉毒毒素中毒发病隐匿，一般起病较轻，多以头晕、全身乏力为首发症状。笔者医院收治的病例中，注射后至首次出现症状时间约8 h～9 d，主要发生在术后第2～6 d。经对症支持治疗及肉毒抗毒素注射后，轻度中毒患者多于治疗后2～3 d全身乏力症状缓解，睁眼无力及上睑下垂于治疗后5～7 d缓解，其中，经眼周注射肉毒毒素的轻度中毒患者眼部表现延迟2～3 d症状缓解。中度中毒患者多于治疗后3～5 d全身乏力症状缓解，吞咽困难及构音障碍于治疗后7～10 d缓解，睁眼无力及上睑下垂于治疗后约14 d缓解。所有患者在接受治疗后10～20 d出院，出院时患者肢体肌力明显好转，无呼吸肌受累，进食、饮水恢复顺畅，视力恢复正常，复查肝功、心脏生化、心电图未见明显异常。电话随访1～3个月，其中包括2例中度中毒患者，均无不适症状。

3  典型病例

某女，32岁，于入院前6 d行眉间纹、额纹、双侧小腿肉毒毒素注射术（眉间及额部注射30 U、双小腿注射200 U，肉毒毒素具体品牌不详）。注射3 d后无明显诱因自觉头晕、全身乏力，伴声音嘶哑、口干、睁眼无力、视物模糊，无呼吸困难、吞咽困难。之后，自觉症状加重，入院就诊。既往体健，无高血压、心脏病、神经系统疾病，无家族遗传病，无食物及药物过敏史。入院查体：体温36.5℃，心率75次/分钟，呼吸频率16次/分钟，血压110/80 mmHg；神志清楚，理解力、定向力可，声音嘶哑；额纹变浅，抬眉、皱眉不能，双上睑睁眼无力，上睑缘遮盖瞳孔上缘，上睑肌力良好（幅度约8 mm），眼球活动正常，无鼻唇沟变浅，伸舌居中，双侧咽反应灵敏；颈抵抗（-），脑膜刺激征（-）；双上肢肌力V级，双下肢肌力V级，四肢肌张力正常，双侧跟、膝腱反射无亢进和减弱，双侧病理征（-）；无感觉障碍及共济失调。实验室检查：①查血常规、D-二聚体、电解质，结果未见明顯异常；②BNP、肝功能、心脏生化等检验结果示：s/L为1.88↑，CK-MB/CK为0.122↑；③心电图示：窦性心律、短PR间期、完全性右束支阻滞、中度ST段压低；④心脏彩超示：左室收缩功能正常、左室舒张功能减退；⑤胸部正侧位片示：正常胸片；⑥四肢肌电图示：运动单元动作电位（MUAP）不稳定、短小、多相。入院后诊断为注射性肉毒中毒。治疗上给予吸氧、雾化、营养神经、保护心肌细胞、调节细胞功能等对症支持治疗，并注射肉毒抗毒素。经治疗20 d后患者全身乏力好转，无诉胸闷、气促，复查心脏生化、心电图未见明显异常。出院后3个月，电话随访无不适症状。

4  讨论

肉毒中毒的特征临床表现为对称性、下行性副交感神经松弛麻痹症状，通常以脑神经支配的头面部肌肉麻痹为首发症状。最常见症状有口干、全身乏力、吞咽困难以及眼部症状。肉毒中毒症状的出现依次为眼部症状—口舌咽症状—吞咽困难—呼吸肌麻痹，症状消退顺序正好与出现的顺序相反。病情变化过程可分为4个阶段，潜伏期（1～10 d）、加重期（6～14 d，平均9.8 d）、高峰期（9.1 d）、恢复期（轻度1～2个月，中重度3～6个月）[9]。

注射性肉毒中毒的原因可能有两大类，一类是使用来源不明不正规肉毒毒素，多发生在工作室注射后，这类非法生产的肉毒毒素致毒原因可能是对人血清蛋白或制品中成分如毒素、盐水、明胶、山梨醇过敏引起的[10]。另一类多发生在瘦小腿、瘦肩等治疗中，分析可能原因为，这些部位血运丰富，肉毒毒素快速入血，形成浓度累积效应所致[11]。衡力说明书中标注其推算中毒量和致死量是2 500～3 500 U，一次用量建议不超过500 U。医疗美容中使用肉毒毒素治疗，建议单次注射剂量不超过300 U，2个月内累积注射剂量不超过400 U[9]。

明确诊断后尽早应用肉毒抗毒素，可延缓和阻止病情进展。如无办法做到早期使用肉毒抗毒素，也需尽快使用，虽已不可能完全终止中毒反应，但可减轻中毒症状的严重程度并缩短症状持续时间[4]。即使中毒超过2周的患者，使用肉毒抗毒素后症状改善依然非常明显[12]。肉毒抗毒素注射前需行皮试。针对轻、中度中毒，肉毒抗毒素使用方式为10 000～20 000 U，1次/12时，酌情使用3～5 d；重度中毒时肉毒抗毒素常用20 000 U，1次/12时；极重者可适当加量，一般连用5 d以上，明显好转者减半剂量后继续应用5 d。病情无好转，逐渐减量，通常应用不少于21 d。

针对轻、中度中毒患者的治疗包括：①严格卧床休息，给予一级护理，密切监护，防止病情进展加重。②可酌情使用肉毒抗毒素。③外科补液：保证热量，维持酸碱及电解质平衡，促进细胞代谢。④缓解全身乏力、四肢肌力及眼内外肌力下降：可使用ATP、注射用环磷腺苷等正性肌力药物。⑤呼吸道管理：注意保持气道湿化、防止痰液黏稠，可使用盐酸氨溴索、乙酰半胱氨酸雾化吸入治疗。床旁备有气管插管或气管切开急救包，预防患者由潜伏期向高峰期过渡过程中发展成重度出现严重呼吸困难。⑥保护心肌药物：磷酸肌酸[13]、辅酶Q10、肌苷、大剂量维生素C联合1，6-二磷酸果糖[14]等。⑦营养神经药物：甲钴胺、维生素B6、胞磷胆碱[14]等。重度肉毒中毒最危急的症状是呼吸肌麻痹，因此更要注重呼吸道的管理。使用肉毒抗毒素基础上，监护上需追加无创心电、血压、血氧饱和度监测，必要时有创监测。呼吸肌麻痹者尽早给予气管插管，估计不能短时间脱机者及早行气管切开。使用呼吸机同时加强气道管理，包括吸痰、翻身拍背、注意保持气道湿化、防止痰液黏稠结痂而阻塞气道。酌情选用含酶抑制剂广谱强力抗生素。注意胃肠道管理，调节胃肠道菌群、应用助消化药物，必要时胃管鼻饲，肠麻痹者暂禁食水，一旦胃肠道功能恢复，尽早行胃肠道营养。

肉毒中毒康复出院标准：①无呼吸肌受累表现，四肢活动自如；②口咽肌基本恢复，能顺利进食水；③眼睑活动自如，视力基本恢复；④症状及病情明显好转，家属要求回当地者，可在当地医院继续治疗观察[15]。另外需复查相关生化指标、影像学检查等，如心脏生化、心肌酶、心电图、肌电图等神经电生理检查进一步评估肌力恢复情况。

近年来，我国肉毒毒素市场迅速发展，经济利益驱动下，许多非医疗美容机构为了获益，经非正规渠道获得肉毒毒素，这些肉毒毒素常为非法假冒伪劣产品和未经我国批准上市的产品。另外，无资质从业机构和人员不规范使用肉毒毒素、不严格把控肉毒毒素治疗适应证也是引起注射性肉毒毒素中毒的重要原因。为了避免此类公共卫生事件的发生，不仅需要政府有关部门加强对市场的监控，还需要临床医师严格把控肉毒毒素治疗的适应证，杜绝超适应证治疗情况发生。此外，临床医师在接诊此类患者时需明确判断患者目前病情所处时期，预估病情演变情况，及时进行抗肉毒素治疗和对症支持治疗，尤其重度中毒患者，争取最大程度减少并发症的发生，挽救患者生命。

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[收稿日期]2021-07-12

本文引文格式：董莹，唐建兵，董云青，等.A型肉毒毒素注射中毒8例分析[J].中国美容医学，2023，32（3）：59-61.