干燥综合征与女性围绝经期关联及中医治疗

郑雪　高明利

【摘 要】 干燥综合征是一种自身免疫性疾病，流行病学提示本病好发于围绝经期女性，确切的病因及发病机制尚不完全明确，但已有研究表明与性激素水平变化相关，主要体现在雌激素水平的降低、雄激素的波动、雌激素与雄激素相互作用对女性围绝经期干燥综合征的影响。近年来，中医药治疗女性围绝经期干燥综合征取得了一定进展，各医家虽对干燥综合征病因病机认识不尽相同，治疗方法各异，但在临床均取得了较好疗效。

【关键词】 干燥综合征；性激素；围绝经期；关联；中医药疗法

干燥综合征（Sjögren's syndrome，SS）是一种以淋巴细胞增殖和累及全身外分泌腺体为主的慢性炎症性自身免疫性疾病，分为原发性和继发性两种。临床以口干眼干、猖獗性龋齿为主要表现，偶有关节疼痛，且随着疾病进展可有多系统受累。目前，SS的病因及发病机制尚不完全明确，一般认为与遗传、免疫、病毒感染相关。SS以女性多见，男女患病之比为1∶9～1∶10［1］，发病年龄40～50岁，以女性围绝经期居多［2］。历代古籍无SS病名，当代医家路志正根据发病特点将其命名为“燥痹”［3］，并广泛应用于临床。围绝经期又称更年期，卵巢生理功能迅速下降，下丘脑-垂体功能退化，导致性激素波动，自主神经功能紊乱。围绝经期在中医典籍中无单独记载，根据其临床症状及体征，可归于中医学“脏躁”“百合病”“心悸”“不寐”等范畴。由于此阶段女性主要生理变化是性激素的降低及生殖能力逐步衰退，因此，SS的发生与围绝经期密切相关。

1 性激素与SS关联

1.1 雌激素水平降低 SS发病高峰是在以雌激素减少为特点的围绝经期，因此，雌激素水平降低与SS存在密切联系。KONTTINEN等［4］提出雌激素在人体内随年龄增长发生变化，大多数女性患者雌激素水平下降时出现SS。当女性处于绝经期时，体内雌激素浓度迅速下降到较低水平，并且女性外分泌腺雌激素暴露显著下降。基于女性发病占主导地位和发病年龄的间接证据表明，绝经期女性雌激素下降可能会诱发SS，生育期女性体内的雌激素可能会预防SS。MCCOY等［5］为探究患者月经初潮年龄、绝经年龄、女性激素使用、子宫切除术、产次以及雌激素暴露是否对原发性SS的发展有影响，对2680名女性进行了一项病例对照研究，发现患有原发性SS的女性雌激素暴露和累计月经周期较低，雌激素暴露增加与原发性SS的发生呈负相关。

由此可推断，当女性处于围绝经期时，体内下降的雌激素水平，可能成为SS发病的重要因素，而年轻女性体内正常的雌激素水平或对本病具有保护性作用。

1.2 雄激素水平波动 SS患者无论是在全身内分泌水平还是唾液腺局部胞内分泌水平均存在低雄激素现象。女性绝经后，体内雄激素主要来源于肾上腺，它可以产生脱氢表雄酮（DHEA）及其代谢产物硫酸脱氢表雄酮（DHEA-S），DHEA随着年龄增加呈现下降趋势，在患有SS的围绝经期女性体内DHEA明显减少。MORTHEN等［6］探究睾酮对SS小鼠泪腺作用时，发现泪腺微环境是雄激素对免疫基因表达及相关免疫反应的重要介导。雄激素可以抑制SS雌性小鼠模型中泪腺的炎症，增强泪腺功能，并能下调SS雌性小鼠泪腺中许多免疫相关基因及途径的表达。雄激素不仅能增加睑板腺脂质的质量和数量，还能改善睑板腺的功能，当水平降低时会引发睑板腺功能紊乱，阻止睑板腺分泌物正常活动，从而导致SS、干眼症和泪液蒸发。雄激素缺乏是干眼症的病理因素，且大多数研究表明，雄激素能有效改善干眼症相关症状，增加泪液分泌。已有研究指出循环雄激素水平较低的老年男性和围绝经期女性对雄激素替代疗法反应更好，然而由于缺乏确切证据表明雄激素在临床上的有效性和安全性，目前尚无雄激素被批准用于治疗干眼症［7］。

SS的产生不仅与雄激素水平较低有关，当女性体内雄激素水平过高时也可产生SS相关症状，比如眼睛干燥。在几项研究中已经发现，因患有多囊卵巢综合征表现出高雄激素血症的女性也伴有SS症状，尤其是干眼症，并且患者在接受抗雄激素治疗后，眼部症状得到改善［8-9］。

雄激素水平的波动在SS患者发病中起到一定作用，当雄激素水平降低时，患者可出现眼部症状及腺体分泌紊乱；当高雄激素血症时，患者同样出现眼部干燥的临床表现。但在女性围绝经期，体内雄激素多处于下降状态，因此相对于雄激素水平升高，其水平降低对SS的产生更具有影响。

1.3 雌激素与雄激素相互作用 在一篇探究性激素对SS影响的研究中，学者们认为雌激素可对皮脂腺产生影响，其中包括眼部睑板腺［10］。雌激素和孕酮通过抑制皮脂腺的功能减少睑板腺脂质生成，导致泪膜脂质层变薄，产生眼睛干涩等症状，它们还能通过对抗雄激素产生的作用，同时减少睾酮的摄入，阻止睪丸甾酮转化为雄激素和二氢睾酮间接影响皮脂腺。由此可得出结论，SS在女性患者中更常见的原因可能是雌激素导致雄激素作用减少，而不是雌激素本身。

2 性激素与SS发病机制关联

2.1 雌激素免疫机制的异常表达 在SS发病过程中，存在多种细胞因子的异常表达，且在局部腺体和血液中均有细胞因子表达失衡，这与SS发病机制密切相关。叶爱慧［11］探究围绝经期女性与细胞因子的相关性，将208例围绝经期女性作为围绝经期组，同期150例健康年轻（20～30岁）女性作为对照组，结果显示，围绝经期组炎症因子白细胞介素（IL）-β、IL-2、IL-18、γ干扰素（IFN-γ）的含量均高于对照组（P < 0.05），雌二醇（E2）、孕酮含量低于对照组（P < 0.05）。杨学铭等［12］研究围绝经期女性血清性激素水平与Th1/Th2平衡及内皮功能的关系，发现围绝经期女性血清中E2与IFN-γ、IL-2均呈负相关。卓灵剑等［13］研究E2通过上调IRE1α-XBP1信号轴抑制小鼠腹腔巨噬细胞的分化，将C57小鼠腹腔巨噬细胞体外培养，探究雌激素对巨噬细胞的影响，分为实验组和对照组，实验组为E2处理，对照组为E2与雌二醇受体拮抗剂同时应用。研究结果显示，与对照组比较，雌激素处理后巨噬细胞M1相关蛋白MHC-Ⅱ和iNOS表达显著降低，促炎细胞因子肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和IL-6 mRNA表达下降，抗炎巨噬细胞M2型细胞因子转化生长因子-β和IL-10 mRNA表达上调。

SS患者唾液腺内细胞因子TNF-α、IL-1β、IL-2、IL-18和IL-6表达均可上调，且唾液中升高的IFN-γ能刺激SS患者的唾液腺上皮细胞，促进局部炎症反应，产生淋巴细胞浸润及损害［14］；IL-1β和IFN-γ还可协同降低人腮腺细胞的淀粉酶分泌，在体外干扰人唾液腺上皮细胞外分泌功能［15］。围绝经期女性与SS患者血清均可出现细胞因子的异常，并有相同细胞因子水平升高。因此，当女性处于雌激素下降的围绝经期时，体内升高的TNF-α、IL-1β、IL-2、IL-18、IFN-γ、IL-6等细胞因子能引发SS外分泌腺症状，且这些细胞因子可引发SS的发生。

2.2 雄激素免疫机制的异常表达 雄激素受体存在于许多免疫细胞中，雄激素通过其受体参与调节免疫细胞功能。雄激素可减少超氧化物的产生和降低微生物活性，对成熟的中性粒细胞起到免疫抑制作用。在单核细胞和巨噬细胞中，主要通过细胞内钙的快速释放和细胞外转录因子相关激酶的磷酸化对雄激素作出反应，雄激素还可减少单核细胞分泌IL-6，且对巨噬细胞具有强大的免疫抑制作用。树突状细胞是天然免疫系统和适应性免疫系统之间的重要桥梁，雄激素在这些专业抗原呈递细胞中产生抑制作用。此外，睾酮对B细胞激活因子（BAFF）具有抑制作用，而BAFF是一种对B细胞的激活、分化和存活至关重要的细胞因子［16-17］。SS为免疫系统疾病，免疫细胞及细胞因子均参与发病，女性处于围绝经期时，由于体内雄激素水平下降，使其对免疫细胞抑制减弱，这或是导致SS发病的因素之一。

SS的发病机制虽尚不明确，但已有诸多研究证明雌激素、雄激素均能参与免疫系统调节，两者对于SS高发的围绝经期女性来说，是不可忽视的致病因素。雌激素通过多种细胞因子影响机体免疫应答，从而出现SS症状；雄激素则通过影响泪腺及免疫细胞抑制减弱，使SS患者的眼部出现特定症状。两者作用机制虽不尽相同，但对SS患者均有影响，至于哪一类激素作用更加显著，目前尚无明确定论，还需进一步研究并探讨。

3 女性围绝经期SS的中医治疗

SS患者多病程久，阴液亏虚不能灌溉脏腑形体官窍，机体失去阴液正常濡润，燥象由内而生［18］。而女性围绝经期，正是体内肾气由盛转衰、天癸逐渐衰竭，精血日趋不足、肝肾之阴皆虚之时［19］，两者病机虽不尽相同，但皆有阴虚表现，以滋补阴液为大法，可改善患者阴虚症状。

郑玥琪等［20］创设润燥解毒汤，以补肾精、养肾阴为基础大法，兼以滋养肝阴、调理肺胃、行气活血通络治疗SS合并围绝经期患者，药用炙龟板、山茱萸、生地黄、麦冬、白芍、石斛、玉竹、五味子、蛇莓、凌霄花、紫菀、甘草，临床疗效明确，患者外分泌腺体受损症状明显改善。袁娜［21］将66例绝经后女性SS患者随机分为观察组和对照组，每组33例。对照组服用硫酸羟氯喹片，观察组给予滋补肝肾中药（处方：茯苓、牡丹皮、泽泻各10 g，山茱萸、熟地黄、山药各12 g，且根据临床症状增加药方）。结果显示，与对照组相比，观察组中医证候评分及干燥症自我评分更佳，并且能提升临床总有效率及性激素水平。王行宽［22］提出当SS女性处于40～50岁时，治疗应以滋补肝肾之阴，清君、相之火为主；兼以疏泄肝木，调节肺、脾、胃；久病当活血化瘀。临证常以生脉散、六味地黄汤合方加减滋肾育阴；清热润燥时常在上方基础上合百合地黄知母汤与益胃汤加减；常用葛根、柴胡、川楝子调达肝木；片姜黄、络石藤、怀牛膝、鸡血藤、威灵仙、延胡索、地龙、露蜂房等活血化瘀通络，临床疗效显著，患者口、眼、鼻干燥症状明显好转，且部分患者SS相关免疫指标可转阴。汤小虎［23］从“乙癸同源”即肝肾同源论治SS，认为SS发病与肝肾有密切联系，临床常用一贯煎化裁，该方由当归、生地黄、枸杞子、北沙参、川楝子、麦冬组成，具有抗炎、调节免疫的作用，可改善患者津液亏损症状，降低炎症反应；对于围绝经期常感眩晕耳鸣、口目干涩、腰膝酸痛的女性来说，常在一贯煎基础上合用二至丸（女贞子、墨旱莲）加强滋补肝肾之阴，临床疗效甚佳。

中医药治疗SS以滋阴为主，其内在机理可能是通过调节性激素水平进而改善患者临床表现。邢登洲等［24］将80例SS女性患者随机分为观察组和对照组，每组40例。对照组予硫酸羟氯喹片治疗，观察组予硫酸羟氯喹片及中药增液润燥汤治疗。结果观察组E2、二氢睾酮（DHT）及DHEA-S水平高于对照组（P  < 0.001）；观察组总有效率为85.00%，高于對照组的65.00%（P = 0.039）。郑玥琪等［25］将40例SS中老年女性患者随机分为治疗组和对照组，每组20例。对照组采用硫酸羟氯喹治疗，治疗组给予中药补肾润燥方治疗，以12周为1个疗程。治疗后，2组均能显著提高唾液性激素DHT、DHEA-S及E2水平（P  < 0.01），且治疗组唾液性激素及DHEA-S水平明显高于对照组（P < 0.05）。认为补肾润燥方可能是通过调节唾液性激素，提高唾液DHEA、DHT水平，并减少唾液钙卫蛋白S100A8、β2-MG分泌，促进唾液腺正常分泌发挥疗效。因此，中医药疗法（尤以滋阴法）对于女性围绝经期SS患者具有明确的治疗作用。

4 小 结

SS的病因目前仍不十分清楚，性激素在SS发生、发展和转归中的作用机制尚不完全明确。就目前的研究来看，性激素水平紊乱是围绝经期女性SS患者重要的发病因素，主要表现为雌激素水平降低、雄激素波动、雌激素与雄激素相互作用。目前针对围绝经期SS的治疗，除了西医手段外，中医药疗法具有较大优势，既能明显改善围绝经期SS的典型症状，又能提高性激素水平。在此基础上，应进一步整理SS的治疗方法，并深入探究其发病机理及完善相关诊断标准，对日后SS治疗手段的发展具有较大益处。

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收稿日期：2022-09-15；修回日期：2022-10-19