冷冻球囊消融和抗心律失常药物作为阵发性房颤初始治疗方法的Meta 分析

李昌金，顾昊煜，江天行，郭志福

心房颤动（atrial fibrillation，AF）是一种慢性进行性疾病，约占总人口的2%～4%［1］，随着人口老龄化的加剧，患病人数在逐年上升［2］。有研究表明，AF 是由源自肺静脉的重复快速放电而触发，并在肺静脉-左心房交界处的肺静脉前庭及心房体内形成微折返回路产生颤动样传导［3］。AF 早期是一种孤立的电活动紊乱问题，但阵发性AF 对心房的影响是累积的，会导致心房重构，逐渐发展成持续性AF，这种进展会增加心梗、深静脉血栓和心衰的发生率［4］。据推测，早期通过环肺静脉消融达到肺静脉-左心房隔离（pulmonary vein isolation，PVI，简称肺静脉隔离）作为阵发性AF 患者使用AADs 之前的初始治疗可能有临床优势。尽管目前指南建议使用抗心律失常药物（antiarrhythmic drugs，AADs）作为有症状的阵发性AF 患者的最初疗法［5-6］，但AADs 治疗存在很多不良反应及效果局限性［7-8］。与AADs 相比，PVI 在维持窦性心律、预防AF 复发、提高药物药效以及提升患者生活质量方面有明显优势［9-11］。

若两点间距离为r,则3*3式密码封闭图形面积和占据屏幕的空间面积均为4r2；八边形密码的封闭图形面积为(2+1)r2，占据屏幕的空间面积为(2+3)r2；正三角形式密码的封闭图形面积为(9r2/4，占据屏幕的空间面积为(9)r2/2；等腰直角三角形式密码的封闭图形面积为4r2，占据屏幕的空间面积为8r2；弦图式密码的封闭图形面积为10r2，若其各条边都与屏幕方向垂直或平行，则占据屏幕的空间面积为16r2，若以其最外围的邻近两点连线作为平行于屏幕其中一边方向的边，则占据屏幕的空间面积为10r2。

在我国，PVI 目前有2 种常用方法，分别为经导管射频消融（radiofrequency catheter ablation，RFA，简称射频消融）和冷冻球囊消融（cryoballoon ablation，CBA）。CBA 和RFA 的主要区别为其应用方法和能量来源，RFA 以逐点模式应用射频电流加热细胞致其死亡；CBA 利用球囊中制冷剂以低温能量冷冻病变部位。与RFA 相比，CBA 无需重复消融，操作简单，不会发生导管移位，可以保护正常组织结构，且不良事件的发生率较低［12］。本研究对2010 年1 月至2021 年11 月发表的相关随机对照研究（randomized controlled trials，RCTs）进行系统回顾和荟萃分析，以探讨CBA 与AADs 作为阵发性AF 患者初步治疗方法的有效性和安全性差异。

1 资料与方法

1.1 资料来源

1.1.1 文献检索策略 检索PubMed （Medline）、Cochrane Library、中国知网（CNKI）、万方数据库，查找有关CBA 与AADs 作为初始方法治疗阵发性AF效果比较的对照性研究。中文检索词包括冷冻球囊消融、抗心律失常药物、阵发性房颤、初始治疗等；英文检索词包括cryoballoon ablation，antiarrhythmic drugs，atrial fibrillation 等。检索式以主题词与自由词相结合为策略，检索时间为2010 年1 月至2021 年11 月。

1.1.2 文献纳入与排除标准 （1）文献纳入标准：①研究类型为随机分组的对照研究；②研究对象为阵发性AF 患者，年龄＞18 岁，既往未接受过AADs或手术治疗AF；③CBA 组治疗方式采用CBA，AADs 组采用AADs；④患者样本量、年龄、国家地区不限。（2）文献排除标准：①若多篇文章来自同一研究，选择数据最全者纳入研究；②研究对象为非阵发性AF 患者；③只有试验组信息，未进行对照研究；④试验组初始治疗方法除CBA 外，合用其他治疗方法；⑤无法获得原始数据或报告信息量不足，文献无法进行利用。

1.2 文献质量评价

采用Cochrane 手册推荐的RCTs 偏倚风险评价工具，由2 名研究员独立提取文献数据并进行交互核对。偏倚风险评价包括7 项内容：随机序列的产生、分配隐藏、实施者和参与者双盲、结局评估中的盲法、结果数据的完整性、选择性报告研究结果、其他偏倚来源。每项内容分为“低偏倚风险”“高偏倚风险”“不清楚”进行判断。提取研究的基本信息：第一作者及发表年份、样本量、患者平均年龄、纳入患者主要特点（高血压、糖尿病、左心室射血分数、左心房直径、冠心病等）、随访时间、12 个月成功率（即患者经治疗后既未复发也未出现严重不良反应）、复发率、各类严重不良反应发生类型及发生例数等。

2.1.3 Cryo-FIRST 研究（NCT01803438）［15］CBA组使用23 mm 或28 mm 第二代冷冻球囊消融导管。AADs 组根据每家医院的临床实践和2012 年欧洲心脏学会AF 管理指南，患者接受Ⅰ类或Ⅲ类AADs治疗。但由于胺碘酮具有潜在的心外毒性，因此不鼓励使用。

1.3 统计学处理

2.1.2 EARLY-AF 研究（NCT02825979）［14］CBA组使用23 mm 或28 mm 冷冻球囊进行肺静脉隔离。AADs 组根据当地实际情况，确定每位患者AADs的选择（未提供具体药物信息）。

2.2.3 严重不良事件发生率 纳入的研究中有4篇［11,13-15］报道了患者的严重不良事件发生率，因无明显异质性（I2=0，P=0.32），选择固定性效应模型进行Meta 分析。结果显示，CBA 组与AADs 组的严重不良事件总发生率及各项不良事件（卒中、短暂性脑缺血发作、心包填塞、心梗、持续性膈神经麻痹、死亡）发生率比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。见图5。

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2 结果

2.1 文献检索结果和纳入文献情况

2.1.4 STOP AF First 研 究（NCT03118518）［13］CBA 组接受第二代冷冻球囊（Arctic Front Advance心脏冷冻消融导管，美敦力）肺静脉隔离。AADs 组使用Ⅰ类或Ⅲ类AADs 进行治疗，并根据美国心脏病学会2014 年AF 治疗指南在90 d 内改变药物剂量和方案，之后不鼓励进一步改变。允许使用β-受体阻滞剂、钙通道阻滞剂或二者同时使用。

图1 文献筛选流程

图2 纳入RCTs 的Cochrane 偏倚风险评估

表1 纳入研究的基线情况

2.1.1 STOP AF 研究（NCT00523978）［11］CBA 组均接受Arctic Front®冷冻导管消融术。AADs 组随机接受氟卡尼、普罗帕酮或索他洛尔治疗。根据2006 年美国心脏学会AF 治疗指南，在批准的范围内优化了药物剂量，并排除了多非利特和胺碘酮类药物。

利用RevMan 5.3 进行Meta 分析。前瞻性队列研究的二分类变量用风险比（risk ratio，RR）及其95%CI表示效应量。异质性检验采用χ2检验结合I2。若I2＜50%，提示各研究结果间无异质性，采用固定效应模型；若I2＞50%，则提示结果间存在异质性，采用随机效应模型。利用漏斗图对研究的发表偏倚情况进行分析。

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3.将原实验中的“在瓶内放入少量的水”改为“放入少量的酒精”，因为酒精易挥发，塞子冲出时白雾产生得较多，实验现象明显。

文献筛选流程及结果见图1。根据检索策略，初检文献961 篇；根据本次研究目的、文献纳入和排除标准再次筛选，最终纳入符合标准的文献共4 篇［11,13-15］。纳入阵发性AF 患者969 例，其中CBA 组528 例，AADs 组441 例。文献基线情况见表1。文献质量评价见图2。

2.2 Meta 分析

2.2.1 复发率 纳入的研究中有3 篇［13-15］报道了患者的AF 复发率，因无明显异质性（I2=0，P=0.59），选择使用固定性效应模型进行Meta 分析。结果显示，CBA 组的患者复发率低于AADs 组，差异有统计学意义（RR=0.59，95%CI：0.49～0.71，P＜0.001）。见图3。

图3 CBA 组和AADs 组患者复发率的对比森林图

2.2.2 12 个月成功率 纳入的研究中有2 篇［11,13］报道了患者的AF 复发率，由于存在异质性（I2=96%，P＜0.001），为减少偏倚，采用随机效应模型进行Meta 分析。结果显示，CBA 组与AADs 组的12 个月成功率比较，差异无统计学意义（RR=3.87，95%CI：0.45～33.53，P=0.22）。见图4。

图4 CBA 组和AADs 组患者12 个月成功率的对比森林图

EV=0.022 6×CP+0.040 7×EE+0.019×CF+0.017 7×NFE±0.2MJ/kg DM

图5 CBA 组和AADs 组患者严重不良反应发生率的对比森林图

2.3 发表偏倚

纳入的4 篇文献［11,13-15］，由于研究数量有限，漏斗图较稀松，但总体对称性较好，提示发表偏倚较小。见图6。

图6 CBA 组和AADs 组患者严重不良反应发生率的漏斗图

3 讨论

维持窦性心律可以有效地防止AF 对心脏解剖结构和生理功能的进行性损害［16］。有研究表明，阵发性AF 患者早期控制心律可以降低远期心脑血管事件的发生风险［17］。本研究直接比较CBA 和AADs 作为阵发性AF 的初始治疗手段，分析后发现CBA 在降低复发率、维持阵发性AF 患者窦性心律方面优于AADs，而二者在严重不良事件发生率方面，差异无统计学意义。在严重不良反应发生率方面，CBA 组持续性膈神经麻痹的发生率较高，为1.65%，远高于AADs 组的0.003%。CBA 组持续性膈神经麻痹发生率较高可能是由于操作不当导致的冷冻表面积过大和损伤过深［18］。

在安全性方面，RFA 与AADs 治疗阵发性AF的对照试验（MANTRA-PAF）观察到，使用RFA 作为AF 初始治疗的患者死亡率较高，故而对其作为初始治疗的方式提出质疑［19-21］。荟萃分析提示在死亡率或其他严重不良事件发生率上，CBA 组与AADs 组比较，差异无统计学意义，这为CBA 作为阵发性AF 患者的初始治疗方法提供了重要依据。虽然指南建议应在1～2 种AADs 治疗失败后再进行导管消融［5］，但由于AADs 的不良反应及可能导致心外不良反应和严重的心律失常［10］，很多患者对终身服药有抗拒心理。荟萃分析显示AADs 治疗阵发性AF 会有30%～68% 的患者复发，远高于初始使用CBA 治疗14%～43% 的复发率，且二者差异有统计学意义。这可以给临床医生更多的参考依据，以CBA 作为阵发性AF 患者的初始治疗方式。

但本研究仍存在一定的局限性，首先，仅纳入随机对照研究，而将数量较多的回顾性研究排除在外，因此仅有4 项研究符合纳入条件，导致在12 个月成功率方面有较大的异质性。本研究纳入的4 篇研究均为前瞻性研究，比起回顾性分析，前瞻性研究可以更好地比较CBA 与AADs 在疗效上的差异［22］。其次，对严重不良事件的亚组分析可以用更多的样本量进一步分析，这可以更好地评估特定不良事件的意义。这些试验中的随访时间限制在12 个月，因此无法对初始行CBA 的阵发性AF患者的疗效和并发症进行长期定性。这是一个需要进一步研究的重要问题。

此外，由于胺碘酮存在潜在的心外毒性［23-24］，其并未纳入这4 项RCTs 研究。但胺碘酮是AF 患者恢复和维持正常窦性心律最有效的药物之一［25-26］。然而在这4 项研究中并未使用胺碘酮，而只将最先进的CBA（第2 代CBA）和疗效最低的AADs 进行对比。在未来的研究中，使用小剂量的胺碘酮可以考虑作为AF 的初始治疗方法，建议将其与CBA 进行对比试验。另外，本研究纳入的患者相对较年轻，平均年龄不超过62 岁，均无或仅有轻微的心血管疾病。因此尚不清楚本研究分析结果是否可以应用于高龄患者或伴有严重结构性心脏病的AF 患者。随着全世界人口老龄化的发展，需要对老年患者进行进一步评估。