丹参素酰基丙氨酰脯氨酸冰片酯片剂的制备工艺*

费文玲,张怡心,2,谭 雄,2,王洹褚,杨莉宁,秦 蓓**

(1.西安医学院药学院药物研究所 西安市多靶协同抗高血压创新药物研制重点实验室,陕西 西安710021;2.成都医学院 药学院,四川 成都 610500)

丹参素酰基丙氨酰脯氨酸冰片酯是作者团队合成的一种新型化合物,通过抑制血管紧张素转化酶活性,发挥良好的降压效果[1-2]。但由于该药物耐热、耐湿性能较差[3],使剂型选择受限。片剂是目前应用最广泛的一种剂型,具有质量稳定、容易保存、成本低等特点[4]。其制备可以分为湿法制粒压片法和粉末直接压片法两大类。粉末直接压片法是将药物和辅料混合均匀后直接进行压片,不仅工序简单、节能省时、成本低廉,而且避免了水分和高温的影响[5]。因此,作者以丹参素酰基丙氨酰脯氨酸冰片酯为主药,微晶纤维素、预胶化淀粉、无水乳糖、低取代羟丙基纤维素等为辅料,通过粉末直接压片法制备片剂。

1 实验部分

1.1 试剂与仪器

丹参素酰基丙氨酰脯氨酸冰片酯：纯度99.8%,批号20220415,实验室自制;PH102 型微晶纤维素：批号2782,日本旭化成公司;无水乳糖：批号220214,湖北华翔科洁公司;预胶化淀粉：批号20220316,湖州展望药业公司;低取代羟丙基纤维素(L-HPC)：批号22020208,湖南新绿方药业公司;羧甲基淀粉钠(CMSNa)：批号X1H477,广东健洱药业公司;交联聚维酮(PVPP)：批号22030104,湖南新绿方药业公司;微粉硅胶、硬脂酸镁：安徽山河药用辅料公司;实验所用蒸馏水自制。

精密天平：AR2130 Adventurer,美国奥豪斯公司; 精密天平：AG104 Mettler Toledo,瑞士梅特勒-托利多公司;电热鼓风干燥箱：DHG-9245A,上海恒一科技公司; 旋转式压片机：ZP130-5B,上海泰博雷特公司;片剂硬度仪：YD-35,脆碎度仪：CS-2,天津精拓仪器公司; 全自动崩解仪：ZB-3A,天津天大天发科技公司。

1.2 实验方法

1.2.1 丹参素酰基丙氨酰脯氨酸冰片酯片剂的制备方法

将主药和辅料分别过内径180 μm筛,备用;称取主药丹参素酰基丙氨酰脯氨酸冰片酯0.5 g、微晶纤维素11.36 g、预胶化淀粉5.6 g、无水乳糖1.6 g、低取代羟丙基纤维素0.8 g、微粉硅胶0.04 g、硬脂酸镁0.1 g,采用等量递加法将物料以过筛方式混合,最后加入微粉硅胶混合,得到均匀的混粉;调节压片机参数,将混合均匀的混粉进行压片,并检查片剂的各项指标。

1.2.2 处方工艺筛选的指标

(1)外观。观察压片过程中是否出现黏冲,片剂是否完整无缺损,是否有裂片现象,外表是否光滑、色泽均匀。

(2)药片质量差异。按照2020年版药典片剂质量差异限度的规定测定。随机取20片,用分析天平精确测定总质量,求得平均药片质量,再逐一精密测定每片质量,两者比较,超出质量差异限度片剂不能多于2片,且不得有一片超出限度1倍[6]。

(3)硬度。一般用片剂硬度仪测定,将药片放入横杆上,借助机器沿水平方向对片剂施加压力,当药片断开时,机器停止加压,复位。屏幕上所显示的压力读数为硬度。从20片中随机取4片按照上述方法测定,取其平均值。

(4)脆碎度。根据药典片剂脆碎度检查法进行测定。随机取10片,除去脱落的粉末后,精密称重,置于圆筒,转动100次。取出除去粉末,精密称重。前后减失质量不得超过1%,并不得检出断裂、龟裂及粉碎的片[7]。

(5)崩解时限。一般采用崩解仪测定。将吊篮悬挂于金属支架上,浸入1 000 mL烧杯中,并调节吊兰位置使其下降时筛网距烧杯底部25 mm,烧杯内盛有(37±1 ) ℃的水,调节水位高度使吊篮上升时筛网在水面以下15 mm。取6片药剂置玻璃管中,启动仪器检查,记录每组片剂全部崩解的时间。

1.2.3 制剂处方的筛选

(1) 填充剂的筛选。以微晶纤维素、预胶化淀粉作为填充剂,将两者不同比例结果进行对比,在两者最佳比例基础上通过加入无水乳糖优化处方,并筛选出无水乳糖最佳量。

(2) 崩解剂的选择。崩解剂直接影响片剂的释放。选择低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠和交联聚维酮作为崩解剂,考察其对片剂质量的影响。

(3) 润滑剂的筛选。考察了润滑剂微粉硅胶、硬脂酸镁和两者配比的使用结果,筛选出最佳润滑剂。

1.2.4 制备工艺的筛选

(1) 混合时间的考察。为了确定物料混合时间对丹参素酰基丙氨酰脯氨酸冰片酯片剂的影响,分别考察了10、15、20、25 min不同混合时间的药片质量差异大小,判定混合是否充分、均匀。

(2) 压片压力的考察。为了确定压片压力(最终以片剂硬度为考察点)对药片质量的影响,以药片质量差异、脆碎度、崩解时限为指标,考察了药片硬度在20～60 N的质量差异。

1.2.5 最优处方工艺质量考察

在最优处方工艺条件下平行制备3批丹参素酰基丙氨酰脯氨酸冰片酯片剂样品,按照1.2.2方法对片剂外观性状、药片质量差异、 硬度、脆碎度、崩解时限进行检测。

1.2.6 最优处方工艺稳定性考察

将制备的3批样品分别于37 ℃保存3个月,按照1.2.2方法,评价所制备的丹参素酰基丙氨酰脯氨酸冰片酯片剂的稳定性。

2 结果与讨论

2.1 处方筛选结果

2.1.1 填充剂的筛选

微晶纤维素和预胶化淀粉是干粉直接压片常用的2种性质优良的填充剂,均具有良好的可压性。且预胶化淀粉兼有崩解作用,压成的药片崩解快,有助于药物释放[8]。因此初步选择2种填充剂的混合使用,不同填充剂对片剂的影响结果见表1。

由表1可知,以质量分数均为45%的微晶纤维素和预胶化淀粉作为填充剂制得的片剂硬度较小。微晶纤维素密度和可压性较预胶化淀粉大,增加微晶纤维素用量可以一定程度增加硬度,但处方3硬度提高不显著。无水乳糖不含结晶水,对水分敏感类药物稳定性和分散性良好,且适量添加可保证片剂硬度[9]。发现加入一定剂量的无水乳糖可增加片剂硬度,但用量过大时会出现药片发青和硬度过大的现象。综合表1的结果发现w(微晶纤维素)=56%,w(预胶化淀粉)=26%,w(无水乳糖)=8%,得到的片剂参数最佳。

表1 不同填充剂对片剂的影响结果

2.1.2 崩解剂的选择

常用崩解剂主要有L-HPC、CMSNa和PVPP。L-HPC有较强的吸湿性和吸水膨胀性,在崩解过程中产生气泡能够增加崩解动力[10]。CMSNa吸水充分膨胀后体积可增大200～300倍,能明显缩短崩解时限。PVPP在促使片剂快速崩解时,还能改善颗粒流动性,且崩解性能不会随时间改变[11]。基于此,分别采用上述3种崩解剂,控制药片质量为0.2 g,片剂硬度为40 N,测定其崩解时限,结果见表2。

表2 不同崩解剂对片剂的影响结果

由表2可知,CMSNa和PVPP作为崩解剂时,片剂崩解过快,小于0.5 min崩解完全。而L-HPC因具有一定的黏合性,崩解时限适中,约1 min,崩解较为均匀。因此选择质量分数4%的L-HPC作为最优崩解剂。

2.1.3 润滑剂的筛选

微粉硅胶和硬脂酸镁是常用的2种润滑剂。硬脂酸镁为疏水性润滑剂,易与颗粒混匀,压片后片面光滑美观。其质量分数一般为0.1%～1%,用量不宜过大,否则其疏水性会造成片剂的崩解迟缓[12]。微粉硅胶可用作粉末直接压片的优良助流剂,具有轻质、表面积大的特点,常用量为0.1%～0.3%[13]。基于此,考察质量分数为0.2%的微粉硅胶、0.5%的硬脂酸镁的单独使用和两者的混合使用效果,发现混合使用后粉末的流动性更好,制得的片剂光泽度良好。因此选择质量分数为0.2%的微粉硅胶和0.5%的硬脂酸镁作为润滑剂,考察不同润滑剂对片剂的影响,结果见表3。

表3 不同润滑剂对片剂的影响结果

2.2 工艺筛选结果

2.2.1 混合时间的考察

混合时间对片剂的影响结果见表4。

表4 混合时间对片剂的影响

由表4可知,混合时间对该片剂的药片质量差异有一定影响,原辅料混合10 min 药片质量差异较大,混合15 min药片质量差异显著变小。考虑到实验效率,选择15 min 作为原辅料最佳混合时间。

2.2.2 压片压力的考察

压力对片剂质量影响较大,如果压力太轻,则压片不紧凑,片剂不易成型或形成的药片易碎。如果压力过大,则片剂太硬,药物释放速度较缓慢[14]。压力对片剂的影响结果见表5。

表5 压力对片剂的影响结果

由表5可知,发现在测试压力范围内,硬度为20～60 N,药片质量差异均低于7.5%,符合药典要求。随着片剂硬度递增,脆碎度逐渐变小,崩解时间增长。片剂硬度小于30 N,制得的药片较松,因此药片质量差异较大,崩解过快。硬度大于50 N,制得的药片紧实,但药片质量差异较大,崩解较缓慢。综合表5结果,为保证片剂差异性较小,主药均匀崩解、释放,选择硬度为40～50 N。

2.3 最优处方工艺验证结果

按最优处方工艺制备的3批样品分别采用1.2.2方法进行验证性实验,结果见图1、表6。

表6 验证性实验结果

图1 丹参素酰基丙氨酰脯氨酸冰片酯片剂外观形状

由图1可知,片剂外观光滑,完整。

由表6可知,3批丹参素酰基丙氨酰脯氨酸冰片酯片剂药片质量差异、硬度、脆碎度、崩解时限均符合标准,表明该制剂处方合理,制备工艺可行。

2.4 最优处方工艺稳定性考察结果

将制备的3批样品室温下放置3个月,分别于0、1、2、3月取样检测各项指标。结果显示片剂无任何异常变化,药片质量差异、硬度、脆碎度、崩解时限均符合药品标准,说明该处方工艺下制备的丹参素酰基丙氨酰脯氨酸冰片酯片剂稳定性较好。

3 结 论

采用粉末直接压片法成功制备丹参素酰基丙氨酰脯氨酸冰片酯片剂。得到的最佳处方为主药w(丹参素酰基丙氨酰脯氨酸冰片酯)=2.5%、填充剂w(微晶纤维素)=56%、预胶化w(淀粉)=26%、w(无水乳糖)=8%、崩解剂w(低取代羟丙基纤维素)=4%、润滑剂w(微粉硅)=0.2%、w(硬脂酸镁)=0.5%。优化后的制备工艺为原辅料混合时间15 min,片剂硬度40～50 N。最佳制备工艺条件下制得的片剂光滑,完整,药片质量差异、硬度、脆碎度、崩解时限均符合药典片剂标准。该片剂在37 ℃保存3个月后无异常变化,表明该片剂质量稳定,制备工艺可靠。