2022 欧洲心脏病学会（ESC）肿瘤心脏病学指南——高血压相关内容解读

褚紫昕，匡泽民,2*，刘佐军，温宇梅

1 首都医科大学附属北京潞河医院医疗保健病区，北京101100；2 首都医科大学附属北京安贞医院心内科高血压中心，北京100029

肿瘤是人类死亡的首要原因，其发病率呈逐年上升趋势，在2010～2015 年间，我国肿瘤的发病率由235.23/10 万人升至278.07/10 万人［1］。随着医疗条件的改善及肿瘤诊治水平的提高，肿瘤患者生存率提高、生存期延长，但与此同时肿瘤治疗相关心脏毒性也逐步显现。对肿瘤幸存者来说，心血管疾病已成为危害生命健康的第二大杀手，仅次于复发性恶性肿瘤［2］。2022 年8 月，欧洲心脏病学会（European Society of Cardiology，ESC）联合欧洲血液学协会（European Hematology Association，EHA）、 欧 洲 放 射 肿 瘤 学 会（European Society for Therapeutic Radiology and Oncology，ESTRO）、国际心脏肿瘤学会（International Cardio-Oncology Society，ICOS）发布了第1 个肿瘤心脏病学指南，即《2022 ESC 肿瘤心脏病学指南》［2022 ESC guidelines on cardio-oncology developed in collaboration with the European Hematology Association（EHA），the European Society for Therapeutic Radiology and Oncology（ESTRO）and the International Cardio-Oncology Society（ICOS）：developed by the task force on cardiooncology of the European Society of Cardiology（ESC），以下简称指南］［3］。该指南提出了肿瘤治疗相关心血管毒性的定义、诊断、治疗、预防以及肿瘤直接或间接引起心血管疾病的管理方案，旨在帮助医护人员对肿瘤患者的心血管健康进行监测。

在肿瘤患者中，高血压是一种发病率高但易被忽视的心血管疾病［4］。肿瘤相关高血压作为一个新兴的亚领域，防治标准尚未统一［5-6］，需要肿瘤科、心内科、全科等多学科医师共同努力为患者制定个体化方案。高血压的发病机制十分复杂，肿瘤相关治疗可引起高血压或导致高血压恶化，而血压控制不佳也会增加心脏毒性，导致肿瘤治疗中断或失败，增加死亡风险。本文通过解读指南的高血压部分，以期为肿瘤相关高血压患者的管理提供策略。

1 肿瘤相关高血压治疗标准的定义

肿瘤相关高血压定义不统一导致临床上在其诊断和治疗方面存在较大差异，因此寻找到一个统一的标准成为肿瘤相关高血压诊治的前提。该指南认为，在肿瘤治疗的前、中、后期，若患者经心血管预测模型（SCORE2 量表、SCORE-OP 量表）评估后有较高心血管合并症风险［7］，应在收缩压≥130mmHg 和（或）舒张压≥80mmHg 时启动降压治疗；若患者心血管合并症发生风险较低，可放宽至收缩压≥140mmHg 和（或）舒张压≥90mmHg。当患者出现严重高血压[即收缩压≥180mmHg 和（或）舒张压≥110mmHg]时，应考虑暂缓抗肿瘤治疗，待血压控制平稳后根据情况再次酌情调整抗肿瘤治疗方案。若抗肿瘤治疗过程中出现高血压急症，即患者血压升高并引起心脏、视网膜、脑、肾和大动脉等靶器官损伤，需要立即降压以减少靶器官损害（表1）。根据肿瘤患者的生存期不同，该指南还提出了不同的治疗阈值（表2）。

表1 肿瘤相关高血压定义

表2 不同临床情况下无症状高血压治疗的推荐阈值

2 可导致肿瘤相关高血压的抗肿瘤治疗方案

抗肿瘤治疗是引起肿瘤相关高血压的原因之一。指南提出，抗肿瘤药物中氟尿嘧啶（如5-氟尿嘧啶）、血管内皮生长因子抑制剂（vascular endothelial growth factor inhibitors，VEGFi）、靶向BCR-ABL的多靶点酪氨酸激酶抑制剂（如帕纳替尼）、布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂、RAF 抑制剂、MEK 抑制剂及多发性骨髓瘤的治疗药物（如达纳木单抗）、PD-1/PD-L1、前列腺癌及乳腺癌的内分泌治疗、ALK 抑制剂、表皮生长因子受体抑制剂等均会导致高血压。此外，其他治疗方式（如造血干细胞移植等）也会引起血压升高。

在上述药物治疗中，VEGFi 相关高血压的报道最为常见。临床常用VEGFi 有2 种：一种是静脉给药的单克隆抗体，代表药物为贝伐珠单抗；另一种是口服小分子酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors，TKI），代表药物为舒尼替尼［8］，可用于治疗肾癌、甲状腺癌和肝细胞癌等多种肿瘤。VEGFi 相关高血压通常发生在应用VEGFi 后的数小时或数天内，且具有剂量依赖性，停药后高血压可逆转［9］。大量研究表明［10-11］，VEGFi 诱导的高血压不仅是抗肿瘤治疗的不良反应，还是抑制血管生成后的靶向毒性，这提示高血压的发生可能是抑制VEGF 和抗血管生成有效的标志，从侧面也可反映出VEGFi 抗肿瘤治疗有效。有高血压或心血管疾病史、蒽环类药物治疗史、吸烟史以及患高脂血症和（或）肥胖的高龄患者在接受VEGFi 治疗时发生高血压的风险更高。因此，对于这类患者应建立筛查机制，早期识别和治疗高血压会增加患者获益。指南建议在应用VEGFi 第1 个周期、增加治疗剂量后以及应用药物后每2～3 周应进行1 次家庭血压测量［12］。当VEGFi 治疗结束后，应严密监测血压，依据患者病情及时减少和（或）中断降压治疗，防止发生低血压。

3 肿瘤相关高血压治疗药物的选择原则

肿瘤相关高血压的治疗标准也尚未统一。该指南考虑到许多抗肿瘤药物引起高血压的同时也可引起肿瘤治疗相关的心脏功能障碍（cancer therapyrelated cardiac dysfunction，CTRCD），所以推荐使用血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素受体阻滞剂（angiotensin-converting enzyme inhibitors/angiotensin receptor blockers，ACEI/ARB） 作为一线药物治疗高血压［13］，以降低CTRCD 风险。二氢吡啶类钙通道阻滞剂（calcium channel blockers，CCB）被推荐作为肿瘤患者血压控制不佳时的二线用药；非二氢吡啶类CCB（如地尔硫 、维拉帕米）由于药物相互作用，不推荐用于治疗肿瘤患者的高血压。ACEI/ARB 联合二氢吡啶类CCB的治疗方案被推荐用于收缩压≥160mmHg 和舒张血压≥100mmHg 的肿瘤患者。这是由于与ACEI/ARB 单一药物治疗相比，二者联用能更快控制血压。对于难治性高血压患者，可在上述治疗基础上加用螺内酯、硝酸酯类药物（口服或经皮给药）和（或）肼苯哒嗪；对于考虑有交感神经张力高、紧张和（或）疼痛的肿瘤患者，应考虑使用β受体阻滞剂，比如卡维地洛或奈必洛尔；对于有高血压和液体潴留的肿瘤患者，可考虑使用利尿剂（最好是螺内酯），并监测血压、电解质和肾功能。抗肿瘤治疗相关高血压药物选择及控制目标见图1。患者诊断严重高血压（收缩压≥180mmHg 或舒张压≥110mmHg）后应综合评估风险，并推迟或停用与高血压相关的抗肿瘤治疗，直到血压控制到160/100mmHg 以下。血压得到控制，可再考虑抗肿瘤药物减量重新开始。不同研究对肿瘤相关高血压的治疗方案存在较大差异。有研究认为，ACEI/ARB 的降压效果不够理想，但与VEGFi 联用时，不仅可降低VEGFi 导致的蛋白尿发生风险，还能与VEGFi 协同发挥抗肿瘤作用［14］，因此可作为肿瘤相关高血压的治疗药物，但不推荐作为首选药物；但也有研究存在不同观点，认为ACEI/ARB 还可能促进肿瘤的生长与转移［15］，临床应慎用。二氢吡啶类CCB 因可抑制血管平滑肌收缩而往往能获得较理想的降压效果［16］，有研究认为其可作为VEGFi 相关高血压治疗的一线选择［17］。非二氢吡啶类CCB 维拉帕米、地尔硫

图1 抗肿瘤治疗相关高血压药物选择及控制目标

等药物是CYP3A4 酶抑制剂，可与舒尼替尼等经细胞色素P450 途径代谢的新型靶向药物相互作用［18］，因此不推荐使用，这与该指南的意见一致。

4 监测和管理肿瘤相关高血压的建议

对于肿瘤相关高血压患者或高风险人群，全面地评估和监测十分必要。放任高血压不治疗会增加心力衰竭风险，因此在启动肿瘤治疗之前，需要全面评估血压升高的原因和心血管危险因素，并给予早期纠正或治疗，以防止抗肿瘤治疗中断和心血管并发症的发生。对于肿瘤相关高血压患者，建议进行心血管病随访和治疗优化［19］。

准确测量血压是高血压诊断和管理的前提。测量血压的方式包括诊室血压测量、家庭血压测量和动态血压监测。诊室血压往往不能准确反映患者在院外的血压，且白大衣性高血压和隐匿性高血压出现比例较高，容易导致误诊和漏诊。因此，在启动抗肿瘤治疗时，建议肿瘤患者进行24h 动态血压监测或进行家庭血压测量，以保证测量血压数值的准确性。指南建议测量时间：第1 个治疗周期内每周测量1 次血压，后续治疗周期中至少每2～3 周内测量1 次［12，20］。

肿瘤治疗期间推荐的血压控制目标为140/90mmHg。如果患者对治疗耐受良好，可进一步控制血压为130/80mmHg。在特定无症状的转移性肿瘤患者中，如果持续监测血压，可放宽至收缩压140～160mmHg、舒张压90～100mmHg。若收缩压≥180mmHg 或舒张压≥110mmHg，建议进行肿瘤和心血管风险评估，并且应推迟或暂停与高血压相关的任何抗肿瘤治疗，直至血压控制在160/100mmHg。

5 小结

随着肿瘤患者生存率提高，越来越多肿瘤患者合并心血管病高风险，因此对肿瘤患者进行系统管理尤为重要。高血压是常见的心血管并发症，也最容易引起患者及医护人员的忽视。本文从高血压角度出发对指南进行解读，该指南明确了导致肿瘤相关高血压的抗肿瘤治疗方案、定义了肿瘤相关高血压的治疗标准、提出了肿瘤相关高血压治疗药物的选择原则并提供了监测和管理肿瘤相关高血压的建议，对医疗相关专业人员进行指导，以期保证抗肿瘤治疗的顺利进行、改善肿瘤患者预后。近年来，肿瘤相关高血压越来越受到临床重视，相信在肿瘤科、心内科、全科、肾内科等多团队协作下，肿瘤相关高血压的诊治和管理体系将更加完善。