定喘止嗽方联合特布他林在中重度支气管哮喘急性发作儿童中的疗效研究

李海啸，张艳芳，胡青青，陈团营

1 开封市儿童医院急诊科，开封 475000；2 河南省中医院儿科，郑州 450000

哮喘是儿童常见疾病之一，其具体发病机制尚未明确，但已有研究指出遗传、环境、化学物质等因素均可能成为其诱因。中重度支气管哮喘急性发作是哮喘患儿发病后的危急重症之一，若患儿无法得到及时有效的治疗，可危及生命［1］。目前，临床对于支气管哮喘急性发作患儿的治疗以抗气道炎症和舒张支气管为主，虽能一定程度上缓解症状，但对于中重度支气管哮喘患儿的临床疗效尚不理想［2］。特布他林为治疗哮喘常用药物，属于选择性肾上腺素β2受体激动剂，已有大量研究指出其对轻度支气管哮喘患儿的治疗效果理想，可有效缓解气道阻塞和低氧血症，改善肺功能，但对于中重度支气管哮喘患儿的治疗效果并不明显［3-5］。中医学将儿童支气管哮喘归属为“哮证”的范畴，提出其治疗应以补益肺肾、健脾固肺为主［6］。本院自拟的定喘止嗽方中含有山药、黄芪、党参、枳壳等药物，诸药配伍可助气机升降之复，也可宣肺理气、平喘镇咳、健脾敛肺以定喘［7］。目前，定喘止嗽方已在治疗咳嗽变异性哮喘中得到应用，可在一定程度上缓解炎症反应，但起效较慢，常导致患儿及监护者治疗依从性降低［8］。因此，本研究分析了定喘止嗽方联合特布他林对中重度支气管哮喘急性发作患儿的临床疗效和安全性，以期为临床治疗儿童支气管哮喘急性发作提供一定的参考，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本研究为前瞻性研究，选取2019 年6 月～2021年6 月期间于本院治疗的126 例中重度支气管哮喘急性发作患儿作为研究对象，采用随机数字表法分为观察组和对照组，每组63 例。观察组：男性39 例，女性24 例；年龄3～11 岁，平均年龄（6.35±1.48）岁；病程9 个月～3 年，平均病程（2.01±0.43）年；29 例患儿为中度哮喘，34 例患儿为重度哮喘。对照组：男性37 例，女性26 例；年龄3～12 岁，平均年龄（6.18±1.36）岁；病程10 个月～3 年，平均病程（2.14±0.59）年；27 例患儿为中度哮喘，36 例患儿为重度哮喘。两组一般资料比较无统计学差异（P＞0.05），具有可比性。本研究已经过本院伦理委员会批准通过（伦理批号201905002），所有患者知情并签署知情同意书。

支气管哮喘诊断标准：

（1）西医：依据《儿童支气管哮喘诊断与防治指南》（2016 版）［9］中相关标准，且支气管舒张试验结果为阳性。

（2）中医：依据《小儿哮喘中医诊疗指南》［10］中肺脾气虚证型诊断，患儿以咳嗽、黏痰为主症，以乏力、纳呆、喘息、脉细弱、自汗、舌淡苔白为次症。

（3）病情分级：①轻度：患儿存在轻度哮喘，可平卧，存在烦躁、焦虑情绪，出现散在哮鸣音；②中度：患儿呼吸频率加快，存在三凹征、辅助呼吸肌活动；③重度：静息状态下存在气短和呼吸频率加快。出现响亮散漫哮鸣音。

纳入标准：①经临床确诊为中重度支气管哮喘急性发作者。②年龄为3～12 岁者。③入院前2 周未接受糖皮质激素类药物治疗者。④对本研究药物无过敏反应者。⑤监护人签署知情同意书者。排除标准：①轻度支气管哮喘者。②合并先天性心脏病、循环系统或呼吸系统疾病者。③治疗依从性较差者。

1.2 研究方法

对照组接受常规对症和特布他林雾化吸入治疗，观察组在此基础上联合定喘止嗽方治疗。给予患儿吸氧、补液、维持水电解质、纠正酸碱平衡、祛痰止咳等常规对症治疗，支气管哮喘发作时给予短效支气管舒张剂治疗。将硫酸特布他林雾化吸入用溶液（AstraZeneca AB，注册证号H20140108，规格2ml∶5mg）5mg 置入雾化面罩内，经口鼻吸入，设置氧流量为6～8L/min，10min/d，bid，共7 天。定喘止嗽方含山药30g，黄芪20g，党参、枳壳、地龙、僵蚕、杏仁、白术、茯苓各10g，炙麻黄、五味子、桔梗、炙甘草各6g。加水煎至100ml，分早晚2 次服用，共7 天。

1.3 观察指标

1.3.1 各项体征消失时间

记录两组气促、胸闷、喘息、哮鸣音消失时间。

1.3.2 炎症因子

分别于治疗前1 天和治疗后1 天抽取患儿清晨空腹肘静脉血3ml，使用Optima XPN 系列超速离心机（美国贝克曼库尔特，r=10cm）以3500r/min于4℃离心3min。采用酶联免疫吸附法检测血清C 反应蛋白（C-reactive protein，CRP）、肿瘤坏死因子-α （tumour necrosis factor-α，TNF-α）和白介素-6（interleukin-6，IL-6）等炎症因子水平，试剂盒均购自碧云天生物技术有限公司。

1.3.3 免疫功能

分别于治疗前1 天和治疗后1 天抽取患儿清晨空腹肘静脉血3ml，使用Optima XPN系列超速离心机（美国贝克曼库尔特，r=10cm）以3500r/min 于4℃离心3min。使用CytoFLEX流式细胞仪（美国贝克曼库尔特）检测血清CD4+、CD8+水平，并计算CD4+/CD8+。

1.3.4 支气管功能

分别于治疗前1 天和治疗后1 天对患儿实施高分辨计算机断层扫描术（computer tomography，CT）扫描，测量患儿的支气管总面积（total bronchial area，TA）、管壁面积（wall area，WA）、管腔面积（lumen area，LA）。

1.3.5 肺功能

分别于治疗前1 天和治疗后1 天使用MasterScreen PFT System 肺功能仪（德国耶格公司）测定第1 秒用力呼气容积（forced expiratory volume in one second，FEV1）、用力肺活量（forced vital capacity，FVC） 及FEV1/FVC 等肺功能指标水平。

1.3.6 临床疗效

于治疗后评估［11］，①临床控制：各症状完全缓解，FEV1增幅＞35%或＞80%预计值；②显效：各症状明显减轻，FEV1增幅为25%～35%或达到预计值的60%～79%；③好转：各症状有所减轻，FEV1增幅为15%～24%；④无效：各症状无明显改善甚至加重。治疗总有效率（%）=（临床控制例数+显效例数+好转例数）/每组总例数×100%。

1.3.7 不良反应发生情况

记录两组治疗期间皮疹、恶心/呕吐等不良反应的发生情况。

1.4 统计学方法

采用SPSS 24.0 软件对数据进行统计分析。计量资料以±s 表示，行t检验；计数资料以n（%）表示，行χ2检验。P＜0.05 为具有统计学差异。

2 结果

2.1 各项体征消失时间

观察组各项体征消失时间均短于对照组（P＜0.05）（表1）。

表1 两组患儿各项体征消失时间比较 n=63，±s，天

组别 气促 胸闷 喘息 哮鸣音观察组 2.68±0.19 3.62±0.35 3.82±0.25 5.13±0.24对照组 3.85±0.26 4.84±0.29 4.98±0.36 6.82±0.26 t 值 2.456 2.569 2.253 2.823 P 值 0.028 0.012 0.038 0.005

2.2 炎症因子

治疗前，两组CRP、TNF-α和IL-6 等炎症因子水平比较无统计学差异（P＞0.05）。治疗后，两组CRP、TNF-α和IL-6 水平均降低（P＜0.05），且观察组各指标水平均低于对照组（P＜0.05）（表2）。

表2 两组炎症因子水平比较 n=63，±s

表2 两组炎症因子水平比较 n=63，±s

与同组治疗前比较，a：P＜0.05；与对照组比较，b：P＜0.05。下同

CRP（mg/L） TNF-α（μg/L） IL-6（ng/ml）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后观察组 17.23±3.33 6.42±2.75ab 3.24±1.12 2.15±0.46ab 133.21±17.89 86.84±15.56ab对照组 16.83±3.42 10.23±2.44a 3.10±1.04 2.73±0.57a 132.78±17.52 94.57±15.18a t 值 1.939 2.013 1.657 2.559 1.915 2.504 P 值 0.059 0.045 0.097 0.014 0.067 0.022组别

2.3 免疫功能

治疗前，两组CD4+、CD8+和CD4+/CD8+等免疫功能指标水平比较无统计学差异（P＞0.05）。治 疗 后， 两 组CD4+、CD4+/CD8+水 平 均 降低（P＜0.05），且 观 察 组CD4+、CD4+/CD8+水平低于对照组（P＜0.05）；两组CD8+水平均升高（P＜0.05），且观察组CD8+水平高于对照组（P＜0.05）（表3）。

表3 两组免疫功能比较 n=63，±s

表3 两组免疫功能比较 n=63，±s

CD4+（%） CD8+（%） CD4+/CD8+治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后观察组 49.89±6.10 41.79±3.82ab 27.51±4.42 33.92±7.76ab 1.88±0.32 1.32±0.36ab对照组 48.85±5.83 45.11±5.67a 27.76±4.53 29.87±5.54a 1.84±0.33 1.61±0.45a t 值 1.627 2.389 1.597 2.001 1.747 3.098 P 值 0.151 0.032 0.201 0.046 0.082 0.002组别

2.4 支气管功能

治疗前，两组TA、WA 和LA 等支气管功能指标水平比较无统计学差异（P＞0.05）。治疗后，两组TA、WA 和LA 等支气管功能指标水平均降低（P＜0.05），且观察组各指标水平均低于对照组（P＜0.05）（表4）。

表4 两组支气管功能比较 n=63，±s

表4 两组支气管功能比较 n=63，±s

TA（mm2） WA（%） LA（mm2）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后观察组 26.43±4.87 19.11±2.98ab 14.53±2.67 8.95±0.65ab 10.63±3.02 5.30±1.56ab对照组 25.98±5.16 22.31±1.76a 14.71±2.88 11.23±1.64a 10.72±2.98 7.54±1.89a t 值 1.861 2.396 1.649 2.253 1.921 2.561 P 值 0.072 0.031 0.099 0.038 0.065 0.013组别

2.5 肺功能

治疗前，两组FEV1、FVC 和FEV1/FVC 等肺功能指标水平比较无统计学差异（P＞0.05）。治疗后，两组FEV1、FVC 和FEV1/FVC 等肺功能指标水平均升高（P＜0.05），且观察组各指标水平均高于对照组（P＜0.05）（表5）。

表5 两组肺功能比较 n=63，±s

表5 两组肺功能比较 n=63，±s

FEV1（L） FVC（L） FEV1/FVC（%）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后观察组 0.91±0.24 2.35±0.48ab 1.92±0.36 2.98±0.65ab 52.42±7.48 66.59±8.65ab对照组 1.00±0.19 1.78±0.31a 1.98±045 2.36±0.78a 52.87±7.45 58.65±7.45a t 值 1.941 3.376 1.623 2.549 1.867 2.317 P 值 0.058 0.001 0.160 0.016 0.071 0.035组别

2.6 临床疗效

观察组临床总有效率（95.24%）高于对照组（82.54%，P＜0.05）（表6）。

表6 两组临床疗效比较 n=63，n（%）， ±s

表6 两组临床疗效比较 n=63，n（%）， ±s

组别 临床控制 显效 好转 无效 总有效率观察组 16（25.40） 27（42.86） 17（26.98） 3（4.76） 60（95.24）对照组 7（11.11） 15（23.81） 30（47.62） 11（17.46） 52（82.54）χ2 值 7.854 P 值 0.013

2.7 不良反应发生情况

治疗期间，观察组出现1 例皮疹、1 例恶心/呕吐；对照组出现2 例皮疹、1 例恶心/呕吐；两组不良反应发生率比较无统计学差异（P＞0.05）。

3 讨论

近年来，随着糖皮质激素、抗胆碱药物、β2受体激动剂、白三烯受体阻断剂等药物在临床中的应用，支气管哮喘急性发作患儿的临床疗效显著提高，有效降低了其支气管哮喘的发作次数和死亡率。目前，中重度支气管哮喘急性发作患儿的临床治疗首先给予吸氧，抗感染，镇静，静脉注射用激素，解痉平喘，纠正水、电解质、酸碱平衡紊乱等措施，以缓解患儿的临床症状，同时加用氧气驱动β2受体激动剂、糖皮质激素雾化吸入治疗等［12］。已有学者指出［13-14］，给予患儿糖皮质激素、β2受体激动剂雾化吸入治疗后，仍有部分中重度患儿的临床疗效较差，尤其是部分夜间发病的患儿。

中医学认为，儿童支气管哮喘的病位在肺部。由于小儿脏腑娇嫩，其脾、肾、肺等均存在功能不足，卫表不固致痰液淤积于肺部，造成外邪入侵而升降失常，阻塞气道而凝聚生痰，进而导致痰浊内生而伏于肺部，诱发肺脾气虚、缠绵难愈，造成患儿病情反复，久治不愈［15-16］。基于中医学对于儿童支气管哮喘的认知，中医主张应当以健脾益气、宣肺理气、补肺固表为主要治疗理念，以促进患儿康复［17］。本研究结果提示，定喘止嗽方联合特布他林雾化等常规治疗后，患儿支气管哮喘的各项临床症状均快速恢复，且缓解了机体炎症反应，提升了免疫功能。推测可能是由于定喘止嗽方含有茯苓、党参、炙甘草、白术、杏仁、山药、僵蚕、枳壳、黄芪、桔梗、炙麻黄、五味子等多种药物，其中党参可益气健脾、生津润肺，山药可补脾养胃、生津润肺，茯苓可补气健脾、燥湿利水、健脾宁心，黄芪可补气固表、健脾补中，枳壳、僵蚕、杏仁可降气化痰、镇咳止喘，五味子可补肾止咳、益气生津，炙麻黄可祛邪平喘，炙甘草可调和诸药。因此，定喘止嗽方诸药共奏宣肺理气、平喘镇咳、健脾敛肺之功效［18-19］。此外，本研究结果也提示，定喘止嗽方的作用机制与抑制炎症反应、提高免疫能力及促进气道重塑等过程相关，在联合特布他林雾化吸入治疗后可通过多途径、多靶点发挥协同作用［20］。观察组临床总有效率（95.24%）高于对照组（82.54%，P＞0.05），且两组治疗期间不良反应发生率比较无统计学差异（P＞0.05），提示联合使用定喘止嗽方后临床治疗安全性较佳，无明显不良反应，具有一定的临床应用价值。

本研究的样本量较小，患儿多数来自于开封市内，研究样本的选取也存在地域性限制，可能会对研究结果产生影响，今后需进一步扩大研究样本量的纳入范围及数量，以提高结果的准确性。其次，本研究为单中心研究，因此该方剂的有效成份尚待进一步细化深入研究，以发挥其最佳功效。

综上所述，定喘止嗽方联合特布他林治疗可缩短中重度支气管哮喘急性发作患儿的各项体征消失时间，缓解机体炎症反应，提高免疫功能和临床疗效，改善支气管和肺功能，且安全性良好。