贝伐珠单抗治疗非鳞非小细胞肺癌后空洞的临床评价

黄玉宝，苏晶，彭晶玉，李松松，邹红霞，胡利，庄巍，杨云凯

中国生物技术股份有限公司临床医学中心，北京 100024

肺癌是全球死亡率最高的癌症。根据世界卫生组织发布的最新数据显示，2020 年全球癌症死亡人数高达995.8 万，其中肺癌死亡人数约179.6万，远超其他癌症，是造成死亡人数最多的恶性肿瘤之一［1］。非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）是肺癌最常见的组织学分型，约占肺癌患者的85%［2］。NSCLC 可分为鳞状细胞癌（表皮癌等）和非鳞状细胞癌（腺癌、大细胞癌及其他类型），其中非鳞NSCLC 发病率最高［3］。贝伐珠单抗联合卡铂与紫杉醇可用于不可切除的晚期、转移性或复发性非鳞NSCLC 患者的一线治疗。

手术和放化疗为治疗肿瘤的传统方法，但手术治疗给患者带来了极大的痛苦，放化疗可损伤人体正常细胞且具有不良反应。1971 年美国哈佛大学医学院Judah folkman 教授提出了著名的“饿死肿瘤疗法”，即通过阻断肿瘤营养供应，以达到抑制肿瘤生长的目的［4］。有证据表明血管生成在实体肿瘤的生长、增殖和转移过程中发挥着重要作用。抗血管生成类药物可作用于肿瘤微环境，阻断肿瘤周围血管生长过程，同时使现有肿瘤血管退化［5］。临床结果表明，抗血管生成药物联合其他治疗NSCLC 药物（如小分子靶向治疗、化疗及免疫治疗等）可更好地发挥抗肿瘤作用，延缓或防止耐药性的发生，且能更好地处理不良反应［5］。

贝伐珠单抗是罗氏公司推出的全球首个可广泛用于多瘤种的抗血管生成药物，可通过阻断血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）抑制肿瘤血管新生，切断肿瘤区域供血，抑制肿瘤生长。在使用贝伐珠单抗治疗过程中，经常会观察到一种特殊的影像学表现，将其称之为肿瘤空洞。Marom 等［6］报道了124 例晚期肺癌患者使用抗血管生成药物治疗期间，共17 例发生肿瘤空洞（14%）。空洞的形成给肿瘤评估带来了一定的困扰，传统的评价方法往往不能准确地评价形成肿瘤空洞患者的疾病进展情况。基于此，本研究利用中国知网、万方数据、PubMed 等数据库检索2008 年1 月～2022 年9 月期间发表的相关文献，总结归纳国内外肿瘤评估方法，为评估肿瘤空洞进展提供一定的参考，现报道如下。

1 空洞形成的原因

影像学上肺空洞是指在肺结节或肿块内部出现的具有完整壁的含气腔隙［7］，空洞又分为肿瘤空洞和非肿瘤空洞。Nishino 等［8］回顾性观察了72 例接受贝伐珠单抗不同治疗方案的患者，14 例经贝伐珠单抗治疗后出现空洞（19%），其中贝伐珠单抗联合卡铂和紫杉醇治疗的空洞形成频率最高，占比达24.5%。肺癌空洞是影像学中一种特殊征象，其形成原因主要为：肺部肿瘤生长速度过快导致供血不足而引起中心坏死，或因支气管堵塞、血管受到侵犯、感染以及药物治疗等导致组织坏死，坏死的肿瘤细胞经气管、支气管，通过咳嗽、咳痰的方式排到体外，之后气体进入病灶内形成低密度区［9］。因此，计算机断层扫描术（computer tomography，CT）影像学表现为空洞。在治疗前形成的空洞，往往是由于肿瘤分化程度较高、生长速度较快造成的，是疾病加重的表现，严重者会加重咯血［10-11］；而经抗血管生成类药物治疗后形成的空洞则是因为破坏了肿瘤微血管，导致肿瘤内供血减少而使肿瘤内部密度降低，属于药物疗效的一种表现。

陶虹等［12］应用贝伐珠单抗联合紫杉醇/卡铂治疗晚期非鳞NSCLC 患者的研究结果显示，26 例患者经治疗后，4 例发生空洞改变（空洞组），22 例未出现空洞（无空洞组）。空洞组2 年、3 年生存率均略高于无空洞组，但无统计学差异（P＞0.05）。Chen 等［13］开展的一项回顾性研究探讨了肿瘤空洞形成对接受安罗替尼治疗的广泛期小细胞肺癌患者预后的影响。该研究观察了上海市胸科医院的73 例肺癌患者从接受安罗替尼治疗到疾病进展或最后一次随访的无进展生存期（progression free survival，PFS）。结果显示，有和无肿瘤空洞患者的中位PFS 分别为5.0 个月和2.2 个月（P=0.041）。以上研究结果提示，经治疗后发生肿瘤空洞的患者具有更长的生存获益。

Chaft 等［14］的一项贝伐珠单抗治疗NSCLC 的Ⅱ期临床试验中，50 例患者中共有9 例出现了新的肿瘤空洞，形成空洞的肿瘤患者的治疗效应（57%）优于无空洞患者（21%，P=0.07）。FERNÁNDEI 等［15］和Singh 等［16］的研究结果显示，约20%、10%的患者在治疗期间出现空洞，改善了其疾病程度。以上研究结果均提示，治疗后发生空洞是一种积极的临床表现。

2 临床研究中空洞的评价方法

目前，实体瘤疗效评价标准1.1 版（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors1.1，RECIST 1.1）是NSCLC 最常用的评估标准。但随着靶向治疗的应用，如抗血管生成药物，其影像学表现为肺癌空洞化、坏死、密度变淡而无肺癌大小变化，此时RECIST 1.1 无法准确评估。改良版RECIST（modified Response Evaluation Criteria in Solid Tumors，mRECIST）、新响应标准（new response criteria，NRC）、三维体积测量法等应运而生。

2.1 RECIST

目前，实体瘤疗效评价公认的评估方法是基于肿瘤最大长径，即单径测量的RECIST 标准。该标准是1998 年欧洲癌症研究与治疗组织（European Organization for Research on Treatment of Cancer，EORTC）、美国国立癌症研究所（National Cancer Institute of the United States，NCI）及加拿大国立癌症研究所（National Cancer Institute of Canada，NCIC） 联 合 制 定， 并 于2000 年2 月发表［17］。随后，RECIST 标准广泛应用，并在2009 年更新为RECIST 1.1 版。该标准基于影像学方法，采用测量肿瘤最外径变化的方式来评价肿瘤的进展过程。目前，CT 和磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）是评价肿瘤病灶最可信的方法。RECIST 1.1［18］将基线肿瘤病灶分为可测量病灶和不可测量病灶，要求受试者基线期至少存在一个可测量病灶；记录并测量所有病灶（总数不超过 5 个，每个器官不超过2 个），将所有目标病灶的长径加和记录为基线值，每隔1 个治疗周期再次评价目标病灶。根据治疗后目标病灶的长径总和与基线变化，将疾病发展定义为完全缓解（complete response，CR）、部 分 缓 解（partial response，PR）、疾病进展（progressive disease，PD）、疾病稳定（stable disease，SD）。具体评价方法如下：①CR：所有靶病灶消失，全部病理淋巴结短径必须减少至＜10mm。②PR：靶病灶直径之和比基线水平减少≥30%。③PD：以整个评价过程中所测量的靶病灶直径之和最小值为参照，直径和相对增加≥20%，且直径之和的绝对值增加≥5mm（出现1 个或多个新病灶也视为PD）。④SD：靶病灶减小程度未达到 PR，增加程度也未达到 PD，介于两者之间，以直径之和的最小值作为参考。

然而，RECIST 1.1 未考虑到某些治疗反应引起的空洞、密度改变以及肿瘤沿短径改变等影像学征象。空洞为患者使用贝伐珠单抗抗肿瘤治疗后常见的反应征象，应用RECIST 1.1 对发生空洞的患者进行肿瘤评估时，很可能曲解其临床疗效。由于贝伐珠单抗主要是通过抑制血管生成来延缓、抑制肿瘤生长，而不是迅速杀灭肿瘤细胞、缩小肿瘤体积，仅通过测量外径很可能低估其临床疗效。而对于一些发生肿瘤空洞的患者，前期给药过程中发生了肿瘤空洞，但在后续随访扫描时由于实质成份的再生，充满气体的空洞重新被周围肿瘤组织填满，表现为空洞的填充（图1），提示该肿瘤发生了PD。此时若采用RECIST 1.1 将肿瘤评估为SD，则可能高估了药物的临床疗效。

图1 发生肿瘤空洞后空化部分填充过程

以肿瘤外径为测量标准的RECIST 1.1 不够客观，更无法提示因抑制供血导致的肿瘤内部细胞凋亡等情况。因此，需要开发比现有方法更灵敏和可重复的肿瘤评估方法。

2.2 mRECIST

Crabb 等［19］和Jang 等［20］尝试用新的替代方法评价发生空洞现象的肿瘤缓解情况：测量肿瘤病灶的最长直径，并减去同一水平空洞的最长直径以测量目标病灶，即只测量肿瘤实质成份。其他所有关于疗效定义和非靶病灶评估的细节均与RECIST 1.1一致。因此，将该评价方法称为mRECIST。

杨等霞等［21-22］开展的一项回顾性研究收集了2011～2012 年期间收治的943 例肺癌患者，经化疗、放疗、靶向治疗以及联合抗肿瘤治疗后，23 例发生治疗后空洞。采用RECIST 1.1 及mRECIST 对23 例患者进行肿瘤评估，结果提示，应用RECIST 1.1 进行疗效评价时，不同疗效者（同样治疗后，疾病发展为PD 或PR 等不同结局的患者）的PFS 均无显著差异。而应用mRECIST 时，不同疗效者的PFS存在显著差异（P=0.004），其中PR 及SD 者PFS均较PD 者长（P=0.003）；疗效为PR 和SD 者PFS长于疗效为PD 者（P=0.001）；疗效为PR 与SD 者的PFS 无显著差异。Huang 等［23］在天津医科大学肿瘤医院肺癌诊治中心开展了一项研究，共纳入105 例未经治疗的NSCLC 患者，所有患者均接受重组人血管内皮抑制素注射液（恩度）联合长春瑞滨和顺铂（NP 方案）化疗治疗。结果提示，11 例患者发生了肿瘤空洞。经RECIST 1.1 评价后，3 例患者为PR，其缓解率为27.3%；而采用mRECIST评价后，其缓解率为100%。与未发生空洞的患者相比，空洞形成增加了患者的中位生存时间（13.6个月vs 11.8 个月，P=0.011）。以上研究结果提示经治疗后出现空洞的患者采用mRECIST 的评价结果与生存时间更具有相关性，能更好地预测肿瘤患者的生存情况。

贝伐珠单抗治疗NSCLC 后，一部分患者发生肿瘤空洞，其影像学变化也各不相同。经贝伐珠单抗治疗后一部分肿瘤瘤体缩小，内部密度发生变化，瘤体的CT 值明显降低，根据RECIST 1.1 评价为PR。此外，部分瘤体缩小并未达到PR，但出现较大空洞，密度值也同样降低，整体表现出肿瘤负荷减小，为治疗有效性的表现。图2 是本公司开展的贝伐珠单抗联合紫杉醇、卡铂治疗NSCLC 的Ⅲ期临床研究中某患者不同研究阶段的肿瘤影像图。图A 为该患者基线期影像图，经测量肿瘤长径为23.12 mm；图B 为治疗后第18 周影像图，可从图中发现明显空洞现象，经测量肿瘤长径为19.99mm。根据RECIST 1.1 评价结果为SD，而从图中可看出该患者的肿瘤负荷明显降低，若采用RECIST 1.1 评价则可能低估了药物的治疗效果。采用mRECIST 评价则为PR，能更准确地评估受试者当前的肿瘤情况，也更能体现药物的真正价值。

图2 基线期（A）及治疗后第18 周（B）影像图

mRECIST 评价方法依赖于肿瘤体积的变化，对于近圆形肿瘤及空洞形状较规则的肿瘤测量相对准确，而对于肿瘤和空洞均为不规则的肿瘤评价难度较大。同时，此方法也忽略了肿瘤体积未改变但密度发生变化的情况。

2.3 NRC

随着RECIST 1.1 的实际运用，它在评估肿瘤变化时会出现一些偏差，如有些肿瘤经治疗后体积未改变，仅密度发生改变或形成空洞，根据RECIST 1.1 评价此类患者为SD，意味着患者并未从治疗中获益。但在后续的临床疗效评估中发现，这类患者的生存期显著延长。

Lee 等［24］建立了NRC，并与传统RECIST 1.1相比，来评估该标准区分患者响应和预测患者生存期的有效性。NRC 以肿瘤的实质成份即排除磨玻璃密度影（GGO 成份）并减去肿瘤中心形成的空洞作为肿瘤评估方法，引入CT 衰减系数（hounsfield unit，HU）值等因素。研究包括试验组和验证组。在试验组（n=80）中，RECIST 1.1 和NRC 在评估患者的疗效结果时存在差异，如RECIST 1.1 评估为PD 或SD 的16 例患者经NRC 评估后达到PR。在验证组（n=75）中，NRC 评估为PR 的患者总生存期（overall survival，OS）优于SD 或PD 患者，中位OS 分别为18.4 个月和8.5 个月（P=0.04）。相比之下，RECIST 1.1 评估时无此关系，PR 患者中位OS 为18.4 个月，SD 或PD 患者中位OS 为12个月（P=0.68）。NRC 不仅能评估病灶形态的改变，而且能评估病灶本身的性质。与传统的RECIST 1.1相比，该标准能更准确地判断患者的总生存时间及疾病情况。

NRC 也具有一定的局限性。首先，NRC 的提出是建立在一项回顾性研究的基础上（尽管患者参加了一项前瞻性试验）。研究表明［24］，NRC可重复用于表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂（epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI） 治 疗NSCLC 的疗效评估，但EGFR TKI 以外的其他生物制剂治疗NSCLC 时，NRC 的适用性尚未得到验证。其次，NRC 虽从不同方向研究了肿瘤的情况，包括实质和GGO 特征、空洞和衰减变化，但未基于生物学或组织病理学相关性来解释这些变化的真正含义。此外，NRC 最初是用于评估胃肠道间质瘤的肝转移物，而非NSCLC。

2.4 三维体积测量法

三维体积测量法又名三维重建，通过采用普通螺旋CT 扫描图像，经过计算机软件后处理测量靶病灶实质部分体积。许艺兰等［25］的一项回顾性研究结果显示，三维体积测量与单径测量法评价结果可能存在差异，这种差异可能会影响患者疾病和评估下一步治疗措施。分别采用以上2 种方法测量既往病例的肿瘤病灶，发现均有一定比例患者的肿瘤测量结果与疗效评价结果不一致。在肿瘤大小评估与疗效评价结果不一致的19 例患者中，多为三维体积测量法评价为PR 而单径测量法评价为SD 者（15/19），即病灶体积缩小＞65%，单径缩小＜30%。许艺兰等［25］认为肿瘤体积改变才是疾病进展最真实的反应，因此，监测病灶体积才更有意义。

许艺兰等［25］还认为对于形态不规则的病灶，或治疗后体积缩小不均匀的病灶三维体积测量法才能更灵敏地反映病灶的变化情况。Sohaib 等［26］同样认为对于治疗后体积变化不规律的病灶，长径的改变并不能代表整个肿瘤病灶的变化，三维体积测量法对肿瘤病灶具有更好的评估价值。三维体积测量法较单径测量法可更准确地评价病灶大小和形态变化，当病灶的形态、高度或短径发生显著且不规则变化时，应采用三维体积测量法。但该方法仅在测量过程中记录发生空洞的病灶，并未将空心部分从肿瘤总体积中扣除。因此，对于发生空洞的患者尤其是较大空洞患者的评估结果可能会造成偏差。由于某些肿瘤和正常组织以及肺不张影像学结果相似，这类肿瘤在进行三维体积测量时，其评估结果也可能会存在偏差。

3 结论与展望

经贝伐珠单抗等抗血管生成药物治疗后出现的肿瘤空洞是预测PFS 的独立因素。临床研究评价发生空洞的肿瘤患者时发现，采用mRECIST 评价可更好地预测经治疗后发生明显空洞（超过病灶最长总直径10%）患者的临床疗效。美国肝脏病研究协会（American Association for the Study of Liver Diseases，AASLD）认为［27］在评估临床疗效时应考虑肿瘤内出现坏死区域致肿瘤负荷减少，而不仅仅是肿瘤整体大小的减小。因此，推荐将mRECIST 用于评估原发性肝癌患者的治疗效果。而在NSCLC 领域，也有研究者采用mRECIST 对肿瘤空洞进行临床评价，如Spigel 等［27］开展的一项阿特珠单抗治疗NSCLC 的Ⅱ期临床研究（FIR 试验，NCT01846416）选择采用mRECIST 评价的患者ORR 作为主要疗效终点。Yu 等［29］开展了使用分子靶向治疗肝癌患者并比较RECIST 1.1 与mRECIST 2 种评价方法的荟萃分析，共纳入23 项研究，2574 例患者。根据mRECIST 评估，患者客观缓解率（objective remission rate，ORR）为15.9%，高于经RECIST 1.1评估的ORR（7.8%，P＜0.001）。

肿瘤在患者体内生长与发展是复杂多样的，包括发生空洞、三维结构改变、仅内部的密度改变等。三维体积测量法相较于单径测量法对形态不规则、不均匀变化的病灶可更准确地反映肿瘤病灶的形态变化，但其无法灵敏地反映形成较大空洞病灶的发展变化。在单径测量法中，相较于经典的RECIST 1.1，对于治疗后发生显著空洞的患者采用mRECIST 能够更灵敏地反映患者的肿瘤发展变化。