维生素A 和D 联合常规药物治疗小儿毛细支气管炎的效果及炎症因子变化

张艳华，孙丽芳，李微，刘静炎

郑州大学附属郑州中心医院儿科,郑州 450000

毛细支气管炎作为常见呼吸道疾病，多发于1个月～2 岁的婴幼儿。相关调查显示［1］，约90%的2 岁以下的婴幼儿发生过毛细支气管炎，且80%左右的患儿为1 岁以下小儿。毛细支气管炎患儿临床多出现骤起喘憋、呼吸加快、咳嗽等，若不及时治疗可引发心力衰竭、呼吸衰竭等严重并发症，对生命安全造成严重威胁［2］。目前，临床尚无治疗小儿毛细支气管炎的统一方法，针对该病临床多主张药物治疗，常规药物治疗虽然符合毛细支气管炎患儿治疗期间的基础需求，但常有康复速度慢、临床治疗不甚理想等问题发生。有研究表明［3］，大部分毛细支气管炎患儿存在维生素A 缺乏情况，对毛细支气管炎患儿实施维生素A 辅助治疗可改善症状，提高临床疗效。维生素D 在机体中参与了一系列宿主防御、炎性反应、免疫调节等病理过程。研究发现［4］，在毛细支气管炎患儿中采用维生素D 辅助治疗可有效改善免疫力和临床症状，提升临床疗效。关于两者结合常规药物在小儿毛细支气管炎中的应用效果及可能机制仍需进一步研究。鉴于此，本研究尝试通过分组对照试验对毛细支气管炎婴幼儿治疗期间实施维生素A 和D 联合常规药物进行探讨，以期评价其临床疗效及安全性。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选 择 某 院2017 年1 月～2019 年11 月 收 治 的毛细支气管炎患儿200 例作为研究对象，采用随机数字表法分为常规组、维生素A 组、维生素D 组、联合组，每组50 例。常规组：男性29 例，女性21例；年龄5 个月～3 岁，平均年龄（1.23±0.22）岁；病程1～5 天，平均病程（3.81±0.58）天。维生素A 组：男性30 例，女性20 例；年龄6 个月～3 岁，平均年龄（1.20±0.20）岁；病程1～7 天，平均病程（3.75±0.61）天。维生素D 组：男性28 例，女性22 例；年龄4 个月～3 岁，平均年龄（1.38±0.25）岁；病程1～8 天，平均病程（3.85±0.61）天。联合组：男性29 例，女性21 例；年龄3 个月～3 岁，平均年龄（1.30±0.23）岁；病程1～6 天，平均病程（3.97±0.65）天。4 组年龄、性别等一般资料比较无统计学差异（P＞0.05），具有可比性。本研究经本院药物临床试验伦理委员会批准（伦理批件号：201612-001），家属知情并签署知情同意书。

纳入标准：①参照《诸福棠实用儿科学》［5］中对毛细支气管炎疗效的判定标准，确诊为毛细支气管炎的患儿。②年龄≤3 岁患儿。③近3 个月未服用免疫调节制剂或抗病毒药物的患儿。

排除标准：①肝、肺、肾等重要脏器功能障碍者。②合并先天性支气管疾病者。③合并其他肺部疾病者。④合并免疫系统缺陷者。⑤合并中枢神经系统疾病或癫痫史者。⑥对治疗药物过敏者。⑦沟通障碍或因其他原因无法配合完成本研究的疾病者。⑧失访者。

剔除标准：①依从性差者。②改用其他方案治疗者。③出现严重不良反应需要终止研究者。

1.2 治疗方法

所有患儿均给予常规药物治疗：氨溴特罗口服溶液（北京韩美药品有限公司，国药准字H20040317，规格100ml：盐酸氨溴索150mg 与盐酸克仑特罗0.1mg），患儿年龄＜8 个月，2.5ml，bid；患儿年龄8 个月～1 岁，5ml，bid；患儿年龄2～3 岁，7.5ml，bid。注射用人干扰素α1b（深圳科兴药业有限公司，国药准字S10960059，规格30μg/支）每次1.5～2μg/kg 加入雾化器，并将0.9%氯化钠溶液3ml 加入其中稀释，压缩雾化吸入，bid。

维生素A 组：在常规药物治疗的基础上口服给予维生素A 软胶囊［国药控股星鲨制药（厦门）有限公司，国药准字H35020246，规格维生素A2.5万单位］，1 粒/次（维生素A2.5 万单位），qd。

维生素D 组：在常规药物治疗的基础上口服给予维生素D 滴剂［华夏国药（菏泽）制药有限公司，国药准字H20193298，规格：5000IU/粒］，1 粒/次，qd。

联合组：在常规药物治疗的基础上口服给予维生素A 和D 治疗，用法用量与维生素A组和D组一致。4 组患儿均持续治疗2 周。

1.3 观察指标

（1）治疗前后相关炎症因子辅助性T 淋巴细胞17（helper T lymp-hocyte 17，Th17）/调节 性T 淋 巴 细 胞（regulatory T lymphocyte，Treg）、辅助性T 细胞1（helper T lymphocyte 1，Th1）/辅助性T 细胞2（helper T lymphocyte 2，Th2）水平变化比较。抽取患儿空腹静脉血6ml，通过酶联免疫吸附法检测患儿白介素-17（interleukin-17，IL-17）、干扰素-γ（interfero-γ，IFN-γ）、白介素-10（interleukin-10，IL-10）、白介素-4（interleukin-4，IL-4）水平，比较4组水平差异。所用试剂盒均购自武汉博士德生物工程研究所（批号：201610051、201609275、201610132、201609178），所 用 仪 器AU5800全自动生化分析仪（美国Beckman Coulter公司）。

（2）临床疗效比较：参照《诸福棠实用儿科学》［5］中对毛细支气管炎疗效的判定标准：①痊愈：呼吸道症状评分减少≥85%，临床症状消失。②显效：65%≤呼吸道症状评分减少＜85%，临床症状基本消失。③有效：25%≤呼吸道症状评分减少＜65%，临床症状明显改善。④无效：呼吸道症状评分减少＜25%，临床症状无明显改善。临床总有效率（%）=（痊愈病例数＋显效病例数＋有效病例数）/总病例数×100%。

（3）不良反应比较。所用药物的常见不良反应包括皮疹、腹泻、呕吐，比较4 组不良反应总发生情况。

1.4 统计学分析

采用SPSS19.0 软件进行数据统计学分析。计量资料以±s 表示，采用One-way ANOVA 检验多样本差异，采用SNK-q检验两样本差异；计数资料以n（%）表示，采用χ2检验，若理论频数为1～5 需校正，若＜1 需采用Fisher’s 精确检验；等级分布资料采用秩和检验。P＜0.05 为具有统计学差异。多组计数资料组间两两比较需调整检验标准为α’＝α/k×（k-1）/2，其中α为0.05，k表示组数。

2 结果

2.1 患儿病例分组情况

常规组：有10 例患儿因依从性差（8 例）、发热加用退热药物（2 例）剔除本研究，剩余病例40 例。维生素A 组：有9 例患儿因依从性差（7 例）、发热加用退热药物（2 例）剔除本研究，剩余病例41 例。维生素D 组：有8 例患儿因依从性差剔除本研究，剩余病例42 例。联合组：有4 例患儿因依从性差剔除本研究，剩余病例46 例。

2.2 治疗前后4 组患儿Th17/Treg 和Th1/Th2 类细胞因子水平比较

治疗前4 组Th17/Treg 和Th1/Th2 类细胞因子比较无统计学差异（P＞0.05）；治疗后，4 组血清IL-17、IL-4 水平和IL-17/IL-10 均较治疗前下降（P＜0.05），且血清IL-17、IL-17/IL-10 水平：联合组＜维生素A组＜维生素D组＜常规组（P＜0.05）；血清IL-4 水平：联合组＜维生素D 组＜维生素A组＜常规组（P＜0.05）。血清IL-10、IFN-γ水平和IFN-γ/IL-4 均较治疗前升高（P＜0.05）；且血清IL-10 水平：联合组＞维生素A 组＞维生素D 组＞常 规 组（P＜0.05）；血 清IFN-γ、IFN-γ/IL-4 水平：联合组＞维生素D 组＞维生素A 组＞常规组（P＜0.05）（表1）。

表1 4 组患儿Th17/Treg 和Th1/Th2 类细胞因子水平比较 ±s

表1 4 组患儿Th17/Treg 和Th1/Th2 类细胞因子水平比较 ±s

与本组治疗前比较，a：P＜0.05；与常规组比较，b：P＜0.05；与维生素A 组比较，c：P＜0.05；与维生素D 组比较，d：P＜0.05。Th17 类细胞因子主要是IL-17；Treg 类细胞因子主要是IL-10；Th1 类细胞因子主要是IFN-γ；Th2 类细胞因子主要是IF-4

组别病（例例数）IL-17（ng/L）IL-10（ng/L）IL-17/IL-10 IFN-γ（ng/L）IL-4（ng/L）IFN-γ/IL-4治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后常规组40 528.73±69.75 411.54±68.06a 10.37±2.15 15.33±3.28a 50.99±10.08 26.85±4.96a 130.85±34.69 162.53±33.41a 42.20±7.85 30.28±4.95a 3.10±0.58 5.37±1.02a维生素A 组41 529.36±72.53 312.30±56.87ab 10.56±2.28 21.25±5.02ab 50.13±10.17 14.70±2.11ab 129.93±32.88 189.74±35.65ab 41.36±7.44 26.78±4.55ab 3.14±0.54 7.09±1.16ab维生素D 组42 528.05±71.25 376.85±62.98abc 10.01±2.74 18.76±4.13abc 52.75±11.32 20.09±4.58abc 131.80±35.69 201.54±41.28abc 42.53±7.25 23.89±4.12abc 3.10±0.62 8.44±1.35abc联合组46 531.88±76.97 218.46±45.01abcd 9.89±2.03 25.85±4.89abcd 53.78±10.96 8.45±1.79abcd 132.07±36.72 219.75±45.69abcd 42.86±7.19 20.15±4.07abcd 3.08±0.55 10.91±1.89abcd F 值0.023 91.790 0.774 43.546 1.036 201.683 0.033 15.598 0.320 40.547 0.082 118.001 P 值0.995 0.000 0.510 0.000 0.378 0.000 0.992 0.000 0.811 0.000 0.970 0.000

2.3 4 组患儿临床疗效比较

4 组临床疗效比较具有统计学差异（P＜0.05），联合组总有效率高于常规组（P＜0.01），其他组两两比较均无统计学差异（P＞0.01）（表2）。

表2 4 组患儿临床疗效比较 n（%）

2.4 4 组患儿不良反应发生情况比较

4 组患儿治疗期间不良反应总发生率比较无统计学差异（P＞0.05）（表3）。

表3 不良反应发生情况比较 n（%）

3 讨论

小儿毛细支气管炎多是由呼吸道合胞病毒引起，但临床也有由副流感病毒、人偏肺病毒、博卡病毒等病毒引发［6］。该病发作时多出现咳嗽、呼吸困难、发热等症状，严重威胁患儿生命健康，发病需立即进行救治。对于此类病症，临床首选药物治疗，虽然具有一定疗效，但整体效果不佳，可能是由于常规药物治疗无法消除引发疾病发生的根本原因和诱因，从而导致治疗结果不理想。当前临床尚无统一、有效的治疗方案，亟须对小儿毛细支气管炎的治疗开展进一步的研究，找到最佳治疗方案，以期进一步提高临床疗效。

本研究发现，联合组总有效率高于常规组，表明对毛细支气管炎患儿实施维生素A 和D 联合常规药物治疗可提高临床疗效。临床上毛细支气管炎的治疗方法比较多，本研究采用氨溴特罗联合重组人干扰素α1b 进行治疗，其中氨溴特罗具有降低痰液及纤毛附着力、减轻肺组织炎性反应、松弛支气管平滑肌的作用［7］。重组人干扰素α1b 作为临床常用抗病毒药物，雾化吸入可直接作用到患儿感染部位，发挥免疫调节、抗病毒的作用，从而可以有效清除感染部位病毒，稀释痰液，减轻气道反应［8］。维生素A 是上皮细胞的组成部分，人体缺乏维生素A会影响机体黏膜完整性等保护机制，进而造成细胞、体液免疫受损，易造成呼吸道感染，并可加剧机体气道炎性反应。相关研究表明［9］，对毛细支气管炎患儿实施维生素A 辅助治疗可显著减轻患儿急性期症状，调节患儿免疫功能，降低再住院率。维生素D 作为一种激素前体，在Hasegawa 等［10］的研究中，可以在肝脏催化后形成羟基维生素D3，再反应后生成具有生物活性的类固醇激素，对炎症因子的过度表达具有抑制作用，同时可以刺激机体呼吸道上皮细胞抗微生物多肽的表达，提高免疫力。此外，若人体缺乏维生素D，会导致机体呼吸道黏膜上皮角化、变性、增生，降低呼吸道抵抗力，减弱支气管纤毛运动，从而增加毛细支气管炎发生的风险。武希青［11］的研究表明，对毛细支气管炎患儿实施维生素D 辅助治疗可以减轻患儿症状，提高免疫力，增强临床疗效。故本研究中维生素A 和D 与常规药物在毛细支气管炎患儿治疗中相辅相成，使患儿呼吸道通畅、消除病毒、提高免疫力，对小儿毛细支气管炎的治疗有重要作用。

此外，本研究还发现治疗后4 组Th1/Th2 和Th17/Treg 类细胞因子水平均较治疗前改善，且联合组效果最佳，维生素A 组Th17/Treg 类细胞因子水平改善优于维生素D 组和常规组，维生素D 组Th1/Th2 类细胞因子水平改善优于维生素A 组和常规组，推测维生素A 和D 很可能是分别通过调节Th17/Treg 和Th1/Th2 平衡发挥对小儿毛细支气管炎的治疗作用的。Th17 是炎性反应和自身免疫疾病的主要效应细胞，能够大量分泌IL-17，从而上调免疫应答，导致炎性反应的发生、发展和T 淋巴细胞的活化［12］；Treg 作为淋巴细胞，具有免疫负性调节作用，并且可以通过调节IL-10来减轻炎性反应、调节抗原提呈细胞功能［13］。有研究指出［14］，在小儿毛细支气管炎中血清IL-17水平升高而IL-10 水平降低，Th17/Treg 失衡。Th 细胞分化后可以得到Th1 和Th2，而Th1 分泌的IFN-γ对细胞内原虫或病原菌所引发的免疫反应具有对抗作用，可以促进细胞毒T 细胞的杀伤作用；后者主要分泌IL-4，可参与变态反应性疾病的发生和发展，且可促进炎性反应［15］。相关研究指出［16］，在毛细支气管炎患儿中Th 细胞向Th1细胞分化被抑制，而向Th2 细胞分化被激活，使得Th1/Th2 失衡，IFN-γ水平下降而IL-4 水平升高，参与该病的发生和进展。另有报道指出［17］，毛细支气管炎患儿中Th17/Treg 和Th1/Th2 失衡分别与维生素A 和D 缺乏相关，且补充维生素A可调节Th17/Treg 类细胞因子水平，而补充维生素D 可调节Th1/Th2 类细胞因子水平。本研究结果与上述报道基本一致，而本研究中维生素D 组Th17/Treg 类细胞因子水平和维生素A 组Th1/Th2 类细胞因子水平也均得到较好的改善，推测可能与分别补充维生素A 和D 后患儿病情得到控制有关，病情减轻后各类细胞因子水平均得到了改善。此外，本研究中4 组患儿不良反应发生率比较无统计学差异，提示本研究方案安全可靠。

本研究仍存在局限性：维生素A 和D 对毛细支气管炎患儿的治疗作用是否有其他机制尚不明确，且该治疗方案也需要继续优化以更快达到理想的临床疗效。未来本研究将进一步探讨上述问题，以更好地为临床治疗服务。

综上，对毛细支气管炎患儿实施维生素A 和D联合常规药物治疗的可行性较高，该方案可增强临床疗效，还可提高血清IL-10 和IFN-γ水平，降低血清IL-17 和IL-4 水平，促进Th17/Treg 和Th1/Th2 平衡，且安全可靠，值得临床推广应用。