马尔尼菲篮状菌感染肾移植患者伏立康唑与他克莫司相互作用1例

陈婷婷 吴水发 张华堂

摘要：本病例为一名肾移植患者，长期规律口服他克莫司并规律进行血药浓度监测，因先后两次感染马尔尼菲篮状菌，先后两次使用伏立康唑，患者5次调整他克莫司剂量，测定他克莫司全血浓度27次，测定伏立康唑谷浓度5次，监测时间共17个月，伏立康唑及他克莫司的浓度均达到稳态，能更好的评价两者相互作用的规律。

关键词：伏立康唑；他克莫司；相互作用；肾移植；马尔尼菲篮状菌；治疗药物监测

中图分类号：R978.1         文献标志码：A         文章编号：1001-8751（2023）01-0070-03

Interaction between Voriconazole and Tacrolimus in a Kidney Transplant Patient with Talaromyces marneffei Infection

Chen Ting-ting，   Wu Shui-fa，   Zhang Hua-tang

（Quanzhou First Hospital，   Quanzhou   Fujian  362000）

Abstract： This case reported a kidney transplant patient with talaromyces marneffei infection. He administered tacrolimus and monitored the blood concentration regularly. The patient used voriconazole for 2 times because of talaromyces marneffei infection by twice. Tacrolimus dosage was adjusted for 5 times， with concentration tested for 27 times， while concentration of voriconazole was tested for 5 times. The monitoring time was 17 months， the concentrations of voriconazole and tacrolimus reached a steady state， and the interaction between them can be evaluated more better.

Key words： voriconazole; tacrolimus; drug-drug interation; kidney transplant; Talaromyces marneffei;   therapeutic drug monitoring

1 病例简介

患者，男，32岁，以“反复发热、咳嗽伴右下肢红肿20 d左右”为主诉于2019年1月28日收住我院感染科。患者2011年因系膜增生性肾小球肾炎出现终末期肾病，接受腹膜透析约1年；2013年于外院行“右肾移植术”，长期口服“他克莫司胶囊2 mg bid、甲泼尼龙片 12 mg qd、硝苯地平控释片30 mg qd、氯沙坦钾片50 mg bid、骨化三醇胶丸0.5 μg qd、碳酸钙D3片0.5 g qd”，规律进行他克莫司血药浓度监测，最近两次血药浓度分别为6.05 μg/L（2018年12月6日）和5.90 μg/L（2019年1月10日）。2月3日血培养报告显示马尔尼菲篮状菌感染，使用伏立康唑200 mg q12h（300 mg q12h负荷剂量）静脉给药。药师分析伏立康唑为CYP2C9、2C19及3A4抑制剂，他克莫司为CYP3A4底物，两者联用时，伏立康唑会抑制他克莫司的代谢，从而导致他克莫司血药浓度升高，根据说明书推荐，建议他克莫司减为原始剂量的1/3，同时监测他克莫司血药浓度，并根据血药浓度进行剂量调整。医生采纳药师减量建议，但暂予减量50%，他克莫司剂量调整为1 mg bid口服。3月24日伏立康唑改为口服，4月26日患者出院，出院后继续伏立康唑200 mg bid口服，他克莫司1 mg bid口服。2019年4月至10月，患者于外院定点医院每月进行一次他克莫司血药浓度监测，共7次，浓度范围为8.1～10 μg/L。

2019年10月22日患者因球结膜水肿就诊于我院眼科门诊，之后感染科门诊随访时医生考虑患者球结膜水肿由伏立康唑所致，且评估马尔尼菲篮状菌抗感染疗程已足，建议停用伏立康唑。2019年10月31日测得患者伏立康唑谷浓度为0.2 mg/L，他克莫司血药浓度为8.8 μg/L，11月4日复测他克莫司血药浓度为5.4 μg/L，2019年11月至2020年5月，共7次于我院测定他克莫司血药浓度，浓度范围为3.9～6.0 μg/L。

2020年6月8日，患者因“右下肢肿痛伴发热1周”为主诉再次入院。6月17日血培养提示马尔尼菲篮状菌，加用两性霉素B脂质体抗真菌治疗；7月3日两性霉素B脂质体改为伏立康唑200 mg bid 口服。患者此次加用伏立康唑前，他克莫司血药浓度基本在推荐范围内，加用伏立康唑后，药师再次建议调整他克莫司剂量，医生采纳建议，他克莫司再次减量50%，调整为0.5 mg bid po，7月7日出院后定期门诊随访。7月至8月共3次测定他克莫司血药浓度，分别为8.8 μg/L、8.7 μg/L及7.6 μg/L。

2020年9月1日患者因发热再次入院。入院前一周余患者因眼睑水肿加重自行停用伏立康唑，入院后予两性霉素B脂质体抗感染，同时，他克莫司剂量调整为1 mg bid口服，此外，加用五酯胶囊1粒bid口服，9月份期间共进行3次他克莫司血药浓度监测，浓度范围为4.2～5.7 μg/L。患者两次联合应用伏立康唑时，他克莫司血药浓度与剂量比值变化如图1所示。

2 讨论

马尔尼菲篮状菌是地方性条件致病菌，主要流行于东南亚国家和我国南方地区，我国以广西、云南、广东、福建等省较多见[1]。马尔尼菲篮状菌感染大多发生在人类免疫缺陷病毒感染者中[2]，也发生于免疫功能低下的患者，其首选方案为两性霉素B诱导治疗后改伊曲康唑维持治疗及巩固治疗[3]，伏立康唑治疗马尔尼菲篮状菌病安全有效[4]，为指南推荐的替代方案。本病例为一名肾移植患者，长期规律口服他克莫司并规律进行血药浓度监测，因先后两次感染马尔尼菲篮状菌，先后两次使用伏立康唑，又由于伏立康唑不良反应，先后两次停用伏立康唑，患者先后5次调整他克莫司剂量，测定他克莫司全血浓度27次，5次测定伏立康唑谷浓度，监测时间共17个月，相较于其他研究，监测时间大大延长，伏立康唑及他克莫司的浓度均达到稳态，能更好的评价两者相互作用的规律。患者首次联用伏立康唑与他克莫司时，他克莫司血药浓度均在外院定点医院测定，第二次联用时，均于我院测定，由于测定试剂及方法等的差异，前后两次血药浓度绝对值没有可比性。此外，为排除不同给药剂量的影响，本病例采用C/D（Concentration/Dose ratio，浓度与剂量的比值）来描述他克莫司血药浓度的变化。本病例中患者首次联用伏立康唑时，他克莫司C/D上升3.0倍，第二次联用时，他克莫司C/D上升3.2倍。

伏立康唑与他克莫司的药物相互作用（DDI）已有许多相关研究，但两者联用时间及停药时间对DDI的影响尚无定论。有研究显示联用d5的DDI大于联用3 d[5]，联用d17较d10仍显著变化[6]，即使他克莫司的剂量进一步减少，与伏立康唑联用10 d后的谷浓度仍高于联用前10 d的谷浓度[7]。本病例中第二次联用时，联用d14、d25与d32，他克莫司血药浓度无明显波动。有研究显示，伏立康唑停药7 d后对他克莫司的浓度无影响[8]。本案例中患者首次停用伏立康唑5 d后，他克莫司浓度由8.8 μg/L下降为5.4 μg/L，在随后7次测定的浓度范围内（3.9～6.0 μg/L）。本案例表明伏立康唑联用14 d以上对他克莫司的血药浓度影响趋于稳定，停药5 d后对他克莫司的浓度无影响。然而伏立康唑的代谢受CYP2C19基因型的影响，结合患者CYP2C19基因型进行评价更具临床意义。

此外，伏立康唑的浓度对两者DDI的影响尚无定论。有研究显示伏立康唑的浓度与两者的DDI无关[9]，另一个病例报道显示，他克莫司血药浓度下降与伏立康唑血药浓度下降有关[10]。本案例中患者首次停用伏立康唑时，伏立康唑谷浓度为0.2 mg/L，当日他克莫司浓度为8.8 μg/L，较停药前无下降，本案例也未发现伏立康唑谷浓度水平对两者DDI的影响。

伏立康唑与他克莫司存在药物相互作用，两者的DDI有很大的个体差异[11-12]，受患者CYP3A4、CYP2C19基因型[13-14]、他克莫司给药途径[15-16]及其他并用药物的影响[10]，说明书推荐的剂量减为原始剂量的1/3不适用于多数患者，两者联用时，可先经验性的减少他克莫司剂量，并借助治疗药物检测（TDM）进行合理的剂量调整[17]。

参 考 文 献

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