药师参与1例磺胺过敏患者巴西奴卡菌皮肤软组织感染的抗菌治疗方案制定

唐炯 刘颖 曾芳芳

摘要：目的 为皮肤软组织奴卡菌病抗感染治疗不能选择一线抗感染治疗方案时提供参考和依据。方法 临床药师协助医师共同确定抗感染治疗药物、剂量、疗程，优化治疗方案，并实施药学监护。结果 医师采纳药师建议，患者感染得到有效控制，且未出现药物不良反应。结论 临床药师参与药物治疗过程，提供药学服务，对促进医院安全合理用药具有重要意义。

关键词：皮肤软组织奴卡菌病；药学服务；合理用药；临床药师；抗菌药物；磺胺

中图分类号：R978.1         文献标志码：A         文章编号：1001-8751（2023）01-0064-06

The Clinical Pharmacist Participated in the Formulation of an Antibacterial Treatment Plan for a Skin Soft Tissue Infection Patient Caused by Nocardia with Sulfanilamide Allergy

Tang Jiong1，   Liu Ying2，   Zeng Fang-fang3

（1 Chengdu Seventh Peoples Hospital， Chengdu 610041;

2 Sichuan Second Hospital of TCM， Chengdu 610031;

3 Community Health Service Center of Chongqing Daping Street， Chongqing 400010）

Abstract： Objective To provide reference for treating skin infection caused by nocardia when the first-line anti-infection regimen is not feasible. Methods Clinical pharmacist assisted doctors to make treatment plan， including anti-infection drugs， dosage and treatment course to optimize the treatment regimen and provide pharmaceutical care. Result Physicians adopted the suggestions made by clinical pharmacist， and the infection of patient was well controlled without any drug side effects. Conclusion Pharmacists participate in drug treatment process and provide pharmaceutical care， which is of great significance to promote safe and rational drug use in hospitals.

Key words： skin soft tissue nocardiosis;   pharmaceutical service;   rational drug use;   clinical pharmacist;   antibacterial agent;   sulfonamides

奴卡菌病（Nocardiosis）是奴卡菌（Nocardia）引起的急性或慢性化脓性感染性疾病。该菌在自然界中广泛存在，属于需氧革兰阳性杆菌，可通过破损皮肤、呼吸道侵入机体引起皮肤脓肿、肺脓肿等感染[1]。目前，已发现的奴卡菌种类超过50种，对人类致病的主要是星形奴卡菌，其次是巴西奴卡菌等[2-3]，后者主要引起皮肤和皮下组织脓肿。奴卡菌常感染免疫功能低下者，如长期使用糖皮质激素、糖尿病、器官移植、HIV感染等。该病的临床表现缺乏特异性，未进行抗菌治疗的奴卡菌感染病例的病死率为100%[4]。目前，磺胺类药物是治疗奴卡菌感染的一线治疗药物，但临床中会遇到对磺胺类药物过敏或不能耐受等情况。本文就临床药师参与的一例对磺胺类药物过敏的巴西奴卡菌皮肤软组织感染糖尿病病例进行分析，为临床类似病例用药提供参考。

1 病例摘要

患者中年男性，1+月前患者于腹部及大腿外侧注射胰岛素后出现注射部位局部皮肤红肿、刺痛，触及皮温升高，起初为类圆形红色小硬结，直径约0.2～0.5 cm左右，自行间断口服“阿莫西林胶囊0.5 g qid”、“左氧氟沙星片0.5 g qd”，辅以“软膏”（具体不详）局部治疗后，病灶未见好转，且范围逐渐增大至5 cm左右，期间无发热、寒颤、皮肤破溃渗出，于2019年7月18日至我院就诊。患者有糖尿病病史14年，平素使用精蛋白生物合成人胰岛素控制血糖，近1+月来监测空腹血糖升高至8 mmol/L以上，餐后血糖20 mmol/L以上，自行加用格列美脲口服后血糖仍控制不佳，伴夜尿增多、消瘦、全身乏力等。自述对“磺胺”过敏（两次），表现分别为皮疹和心慌。无其他特殊病史。

入院时患者生命体征平稳，随机血糖22 mmol/L，查体其右腹部可见两处皮下肿物，左侧腹部距脐15 cm处及左侧大腿前侧分别可见一皮下肿物，直径均为4～5 cm左右，稍突出皮肤表面，边界较清楚，皮温升高，触痛明显，部分肿物正中部位质软。入院后行体表及四肢浅表包块彩超检查示左大腿外侧皮下增厚水肿伴感染，右中腹腹壁局限性液区。入院诊断：（1）全身多处皮肤脓肿；（2）II型糖尿病并糖尿病周围神经病变。

入院第1日起给予头孢替安0.5 g ivgtt q8h，患者腹部及左侧腿部包块仍红肿、有压痛，范围不见缩小，餐后血糖仍偏高（波动于16.4～19.9 mmol/L），逐步调整胰岛素及口服降糖药用量后，患者血糖水平于d5基本正常。d4于床旁在右腹部、左大腿外侧包块分别针刺抽吸出3 mL、1 mL脓性液体，脓液标本肉眼观察可见黄色沉淀。d8于左大腿外侧包块处针刺抽吸出2 mL脓性液体。d9左侧腿部和腹部包块标本微生物培养结果均为巴西奴卡菌（d4送检标本），d11左侧腿部包块标本微生物培养结果为巴西奴卡菌（d8送检标本）。临床医师请药师会诊协助调整抗感染药物，药师建议停用头孢替安，改用米诺环素胶囊（100 mg po bid）治疗，获采纳。d12患者拒绝行脓肿切开引流，分别于右腹部、左大腿外侧包块针刺抽吸出5 mL、2 mL血性脓体。d14、d16再次分别于右腹部、左大腿外侧包块各针刺抽吸出5 mL血性脓液和1 mL黄色脓液。d19患者腹部及腿部红肿较前有所减轻且范围较前似有缩小，分别于右腹部、左大腿外侧包块针刺抽吸出4 mL暗红色不纯性液体和1 mL黄白色脓液，复查肝肾功未见异常。d20患者病情相对平稳，血糖控制可，予以出院，带米诺环素口服院外继续抗奴卡菌治疗，门冬胰岛素控制血糖。

出院后2周，药师电话随访，患者严格遵医嘱用药，无明显药物不良反应发生，皮肤包块红肿减轻，范围未扩大，血糖控制良好；出院第4周再次电话随访，患者皮肤包块红肿进一步减轻，范围较前有缩小；第8周患者门诊随诊，查肝肾功能、血糖无明显异常，皮肤原包块处未见明显红肿、硬结，医师判定基本治愈，为降低复发风险继续服用米诺环素2周后停药。

2 分析与讨论

2.1 患者院外及入院后初始治疗效果不佳的原因分析

皮肤及软组织感染是由化脓性致病菌侵犯表皮、真皮和皮下组织引起的炎症性疾病[5]。患者有糖尿病，长期皮下注射胰岛素，1+月前于腹部及大腿外侧注射胰岛素后出现注射部位局部皮肤红肿、刺痛，触及皮温升高，起初为类圆形红色硬结，后范围逐渐增大，入院诊断为皮肤软组织感染。经临床药师询问患者后了解到，患者注射胰岛素后未及时更换针头，考虑由针头导致了皮肤软组织感染。暂无文献报道使用胰岛素针头后易导致何种细菌感染，侵入性操作后常见皮肤及软组织感染的致病菌有金黄色葡萄球菌、凝固酶阴性葡萄球菌、链球菌、棒状杆菌等皮肤正常菌群[6]。

患者在院外曾间断口服阿莫西林胶囊、左氧氟沙星片，病灶未见好转并有进展，两药的抗菌谱能覆盖上述病原菌敏感株，两药在皮肤软组织的分布较好，理论上能在患处达到有效治疗浓度；入院后给予头孢替安0.5 g q8h静输，该药属于第二代头孢菌素类药物，其抗菌谱可覆盖上述细菌，用法用量适宜，但抗菌治疗6 d并配合穿刺抽吸脓液后，患者腹部及左侧腿部包块仍红肿、有压痛，范围未见缩小。考虑患者抗感染治疗效果不佳可能与血糖控制不佳和/或前期抗菌药物未能覆盖致病菌等因素有关。

糖尿病易并发包括皮肤软组织感染的各种感染，由于高血糖导致微血管及末梢神经损害，故糖尿病患者的皮肤黏膜常处于慢性脱水、缺氧和营养差的状态，相比正常人显得体表干燥、弹性减退、表皮纤薄，再生能力与抵御感染的屏障作用均降低；同时高血糖状态使吞噬细胞的趋化、吞噬等效应减弱，因而皮肤软组织易被感染[7]。糖尿病并发感染可形成一个恶性循环，感染导致难以控制的高血糖，而高血糖进一步加重感染[8]。患者有糖尿病病史十余年，长期胰岛素治疗，近1+月来监测空腹血糖、餐后血糖均升高，自行加用口服降糖药后血糖仍控制不佳，伴夜尿增多、消瘦、全身乏力等，入院后最初几天餐后血糖水平仍高，故患者感染控制不佳不排除高血糖的影响。但调整胰岛素和口服降糖药后，患者于d5起血糖水平基本正常，继续使用头孢替安治疗5 d，配合脓肿穿刺抽液等清除感染灶的措施，腹部及左侧腿部包块仍红肿、有压痛，范围未见缩小，故考虑患者感染控制不佳主要与前期抗菌药物未能覆盖致病菌有关。

结合前面提到的可能感染病原菌和前期抗菌药物治疗反应，需考虑是否感染耐药菌株可能，如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）、耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌（MRCNS）、耐青霉素肺炎链球菌（PRSP）或耐药革兰阴性菌。金黄色葡萄球菌致病力强，可产生多种毒素和侵袭性酶[9]，引起化脓性感染，近年来MRSA在全球范围广泛流行，需警惕社区获得MRSA致感染的可能性。患者否认既往感染病史及抗菌药物、糖皮质激素等用药史，否认有与MRSA感染或定植者密切接触的情况，近期无住院史，故无MRSA感染的确切危险因素，且本次感染病程进展缓慢，故认为MRSA为感染致病菌的可能性较小。临床MRCNS的分子流行病学检测与分析显示，MRCNS感染多发生于抗菌药物广泛应用、侵入性操作增多、医院内感染[10]，患者也无MRCNS感染的确切危险因素，但凝固酶阴性葡萄球菌毒力比较弱，一般情况下所引起的感染中毒表现不显、发展较缓慢，故不能排除MRCNS感染的可能性。皮肤软组织感染常见的链球菌为A、B、C、G群链球菌，根据2017年CHINET中国耐药监测数据，以化脓性链球菌为代表的上述链球菌对青霉素类仍敏感（敏感率＞90%），四川地区的链球菌耐药监测数据也显示其对青霉素敏感[11]，故考虑感染上述链球菌耐药株的机会小；针对化脓性链球菌感染的首选药物仍推荐青霉素，结合前期应用的抗菌药物品种及其治疗反应，考虑感染链球菌的可能性也较小。常见引起皮肤软组织感染的病原菌除上述阳性菌外，还包括大肠埃希菌、铜绿假单胞菌（PA）等阴性菌[5]。患者院外及入院后初始治疗的抗菌药物能够覆盖敏感的大肠埃希菌等阴性菌，院外间断口服左氧氟沙星能覆盖铜绿假单胞菌；参见上述对耐药革兰阳性菌感染危险因素、感染临床表现和抗菌药物治疗反应的分析过程，考虑患者感染初期的致病菌为耐药革兰阴性菌的可能性较小，但间断口服左氧氟沙星约1+月，不排除铜绿假单胞菌在此过程中逐渐产生耐药性多重耐药的铜绿假单胞菌（MDR-PA）。

此外，患者也可能感染其他类型的病原菌。患者院外皮肤软组织感染病程约1+月，病灶逐渐发展，至入院时最大病灶直径约4～5 cm，中心部位部分液化，应警惕某些生长缓慢的皮肤寄植菌或环境菌引起感染。如非结核分支杆菌引起的皮肤软组织感染，其潜伏期可长达2～6个月，呈慢性发病经过，多无明显的全身症状；治疗上强调全身治疗与局部治疗相结合、化学治疗与外科处理相结合，必要时可予以免疫治疗[12]。放线菌可引起渐进性、化脓性、肉芽肿性的亚急性至慢性皮肤软组织感染，病程可长达半年，外科引流联合抗菌药物治疗是其主要处置手段[13]。奴卡菌生长缓慢，可导致慢性感染，引起的感染一般为化脓性炎症，如皮肤和脊柱骨关节化脓性感染等，皮肤软组织感染时感染部位的皮肤破溃，可有脓性分泌物，治疗原则与放线菌病相似[14]。

综上，患者院外及入院后初期感染控制不佳，主要考虑与前期抗菌药物未能覆盖感染致病菌（如MRCNS、MDR-PA、某些生长缓慢的寄植菌或环境菌等）有关，其他影响因素还包括血糖控制不佳和感染灶引流不充分（与脓肿病灶液化不全有关）。入院 d9左侧腿部和腹部包块标本微生物培养结果均为巴西奴卡菌， d11左侧腿部包块标本微生物培养结果为巴西奴卡菌，提示巴西奴卡菌可能为患者皮肤软组织感染的致病菌。

2.2 巴西奴卡菌是否为患者皮肤感染致病菌

奴卡菌属于放线菌属，为革兰阳性需氧菌，常具有抗酸性。主要致病的包括星形奴卡菌、巴西奴卡菌等[14]。奴卡菌不属于人类的正常菌群[15]，多存在土壤、腐烂的植被、淡水等有机物质中，带菌的灰尘、土壤可通过呼吸道、消化道及皮肤破口进入人体，局限性感染或经血循环播散至其他器官[3]。奴卡菌感染人体后，可表现为急性、亚急性或慢性化脓性疾病。按感染部位的不同，可分为肺奴卡菌病、皮肤奴卡菌病等。皮肤奴卡菌病多表现为皮肤浅表溃疡、脓肿或蜂窝组织炎，与葡萄球菌或链球菌感染相似[16]。人体抵御奴卡菌主要依靠细胞免疫发挥作用[14]，各种原因引起细胞免疫功能低下，如HIV感染、糖尿病等患者均属于奴卡菌易感人群。患者有糖尿病多年，在胰岛素注射部位发生皮肤感染，有奴卡菌感染的危险因素；患者的皮肤软组织感染病灶发展缓慢，有化脓性趋势，符合奴卡菌感染的一般特点；在不同部位、不同时间采集的脓液标本细菌培养结果均为巴西奴卡菌，且脓液标本肉眼观察可见黄色沉淀，疑似“硫黄颗粒”，经微生物室鉴定为菌丝与巨噬细胞、组织细胞、纤维蛋白的混合物，而这种混合物常见于放线菌和奴卡菌感染[17]；因此考虑巴西奴卡菌系患者皮肤软组织感染的致病菌。临床药师进一步询问相关人员后了解到，患者脓液标本的采集、送检过程规范，未接触土壤或其他标本等，基本可排除标本在采集运送过程中被污染的可能。此外，热病提到理论上阿莫西林、左氧氟沙星、头孢替安等药物均对奴卡菌的抗菌活性不佳[18]，与患者实际应用上述抗菌药物的治疗反应相符，从侧面也支持了巴西奴卡菌为感染致病菌的判断。

2.3 该患者巴西奴卡菌治疗方案的制定

二十世纪40年代以前，奴卡菌病系一种严重的致死性感染性疾病，直到磺胺类药物的问世，1944年报道了2例肺奴卡菌感染患者使用磺胺类药物成功治愈[19]。此后，磺胺类药物一直被列入各类奴卡菌病的标准治疗方案。皮肤奴卡菌病可分为外伤性或其他原因引起的原发性皮肤奴卡菌病和继发性皮肤奴卡菌病（如继发于肺奴卡菌感染等），而巴西奴卡菌只引起皮肤软组织感染，引起内脏器官感染报道罕见[20]。奴卡菌病治疗因缺乏前瞻性的对照试验研究而尚无最佳的抗菌治疗方案[4]，但由于使用磺胺类药物的经验较多，使其成为治疗奴卡菌感染的主要药物。目前，针对巴西奴卡菌引起的皮肤软组织感染，推荐的一线治疗方案为磺胺甲恶唑/甲氧苄啶（SMZ/TMP） 5～10 mg/kg静脉或口服，二线方案为磺胺异恶唑2 g po bid或米诺环素100～200 mg po bid，三线方案为利奈唑胺600 mg po bid[18]。

患者既往有两次使用磺胺类药物时发生“过敏反应”，分别表现为 “皮疹”、“心慌”。磺胺类药物引起的超敏反应包含了所有4型超敏反应，其引起的过敏反应可表现为（I型）荨麻疹、血管性水肿、低血压，（II型）免疫性血小板减少症，（III型）血管炎以及（IV型）固定药疹和麻疹样皮疹等[21]。其中，I型超敏反应是磺胺类药物过敏反应的主要类型。该型超敏反应由IgE介导，一般是在接触药物后的l～3 d内发病，表现为皮肤、黏膜过敏反应，如红斑、荨麻疹、疱疹、紫瘢甚至剥脱性皮炎、光敏性皮炎、湿疹等，尤其是再次接触致敏药物时，也可能发生更严重的反应如血管性水肿、过敏性休克等[22]。患者使用磺胺类药物出现“皮疹”、“心慌”为I型超敏反应的可能性较大。对有磺胺类药物过敏史的患者，若需应用磺胺类药物，一般建议应根据患者既往对磺胺类抗菌药的具体反应来判断：若为严重过敏反应，如速发型超敏反应、重症药疹等，则不应使用；若既往反应为轻到中度，在没有其他更好的替代药品的前提下，可在密切监护下从小剂量开始使用；因病情所需却无更好的替代药品治疗时，可以尝试脱敏治疗[21]。若拟选用含磺胺类药物的治疗方案，本患者存在严重过敏反应的风险，可能较稳妥的方案为采用磺胺脱敏疗法。磺胺脱敏疗法，即以低剂量开始给机体引入导致患者发生变态反应的抗原，逐渐增加剂量以使机体产生免疫耐受性；为防止速发型过敏反应，在使用磺胺脱敏之前需给予患者抗组胺药和糖皮质激素，并准备好抢救措施；脱敏过程一般超过6 h[23]。另外，目前磺胺类药物脱敏疗法多见用于HIV患者，用于免疫力正常者的研究较少；该患者虽为糖尿病患者，存在免疫功能受损，但与HIV患者的免疫缺陷仍有较大差别，应用磺胺脱敏疗法的必要性和风险获益情况难以准确评估。因此，倾向于选择不含磺胺类药物的二线方案进行治疗，同时患者也拒绝了使用磺胺脱敏疗法。

目前推荐的非磺胺类药物的备选方案为米诺环素100～200 mg po bid。米诺环素脂溶性高，易渗透入组织和体液中，广泛分布于肺、脂肪、皮肤等部位，在皮肤软组织药物浓度高，适合用于皮肤软组织感染，其药品说明书批准的适应证有浅表和深部皮肤软组织感染。在巴西奴卡菌病的二线治疗方案中，采用米诺环素治疗且取得良好疗效的报道较其他药物更多。Fukuda等[20]报道61例由外伤引发的皮肤巴西奴卡菌感染者，其中有三分之一的患者有肿瘤、2型糖尿病等基础病，感染类型为皮肤淋巴结炎型或局限脓肿型，有11例采用SMZ/TMP方案，13例采用米诺环素方案，10例采用磺胺+米诺环素方案，单用米诺环素治疗的病例疗程2～4个月，达到临床治愈，并在2年内无复发，治疗成功的例数与单用磺胺类药物基本一致。有研究认为米诺环素还可用于SMZ/TMP治疗失败的巴西奴卡菌感染[24]。米诺环素的血浆消除半衰期较长（15.5 h左右），在健康志愿者中进行的米诺环素药动学研究结果显示，米诺环素100 mg bid方案给药，较200 mg qd方案，药物浓度在体内波动较小[25]，有利于疗效的稳定性和减少剂量相关的不良反应。鉴于米诺环素以上PK/PD特点，并遵循《抗菌药物临床应用指导原则》中“能单药不联合治疗”的原则，故临床药师建议给予米诺环素（100 mg bid po）方案抗奴卡菌治疗。奴卡菌的抗感染治疗疗程目前尚无明确界定，一般推荐对免疫功能正常和无中枢神经系统感染者的疗程为6～12个月；对于有免疫缺陷的患者推荐适当延长疗程以减少疾病复发，故免疫缺陷或中枢神经系统感染者的疗程至少12个月[26]；皮肤感染患者疗程一般为1～3个月[4]。因本患者有糖尿病，故建议米诺环素疗程取中位数，预计为8～10周，具体疗程根据患者的治疗效果和对药物的耐受情况而定。

2.4 对患者抗感染药物方案的药学监护与用药教育

患者应用米诺环素治疗奴卡菌病的疗程较长，如果不规范、规律、足够疗程服药可能影响疗效和预后，并增加药物不良反应的发生机会，故需对患者进行药学监护与用药教育，以保障患者用药的有效性、安全性，提高患者对治疗的依从性。对治疗有效性的监护为观察患者皮肤包块红肿是否减轻、疼痛是否有缓解、范围是否有变小。米诺环素可能引起食管炎、前庭神经炎、肝功能损害、光敏反应等。根据药品说明书及米诺环素相关临床研究，最常见（发生率≥1%）的不良反应为头晕（头昏），因此在用药期间，应避免高空作业及驾驶等操作。此外，每日需观察患者是否出现呕吐、腹痛、皮肤黄染、皮疹等表现，用药期间定期随访肝功能，出院时提醒患者避免紫外线暴露，尽量减少外出或做好防晒。患者院外有因皮肤肿物自行服用抗菌药物和因血糖控制不佳自行加用口服降糖药的经历，住院期间每2～3 d检查患者能做到遵医嘱用药，出院时药师再次向患者强调应遵医嘱用药。米诺环素口服后被迅速吸收，生物利用度受食物影响小，因四环素类药物滞留于食道并崩解会引起食道溃疡，故教育患者要用足够的水送服药物，可饭后服用，服药后半小时内不能卧倒；四环素类药物与含多价金属离子的药物可发生螯合，同时降低两者的吸收而影响疗效，故出院教育时提醒患者如需服用这类药物，与米诺环素应间隔至少2 h。另外，患者是因为未更换胰岛素注射针头而引起的注射部位感染，所以药师对患者进行了相关教育，建议最好能每次使用新的针头。

患者使用米诺环素治疗13 d左右（配合多次脓肿穿刺抽液），腹部及腿部包块红肿有所减轻，疼痛缓解，范围较前局限、变软，考虑治疗有一定效果，同时血糖控制平稳，期间未发生胃肠道不适等不良反应，两次复查肝功能未见异常。出院后药师电话随访，患者严格遵医嘱用药，无明显药物不良反应发生，定期门诊随诊查肝肾功能无异常，皮肤包块红肿疼痛逐渐减轻最终病变痊愈，血糖控制良好。

3 总结

不同奴卡菌种分离株对抗菌药物的敏感性不同，治疗奴卡菌感染需制定个体化给药方案，目前报道治疗各种奴卡菌的抗菌药物除首选磺胺类药物外，还有亚胺培南、阿米卡星、利奈唑胺等单药或联合治疗[27]。奴卡菌感染治疗疗程一般在1～12月不等[4，26]，因此针对长疗程的患者宜首选口服治疗的药物。本例糖尿病患者确诊为巴西奴卡菌皮肤软组织感染，患者有磺胺过敏史，临床药师通过查阅相关指南、文献，制定了米诺环素替代治疗方案，并从治疗的安全性、有效性、药物使用方法和依从性等方面对患者进行了药学监护和用药教育，取得很好的效果。通过此事件药师体会到，伴有糖尿病等可引起免疫功能受损的基础病的患者，若发生发展缓慢、局限的化脓性皮肤软组织感染，应考虑到奴卡菌等引起感染的可能性。此外，医务人员对于长期注射胰岛素的糖尿病患者，应注意提醒和反复强调更换注射针头和注射部位的重要性，以尽量避免发生注射部位感染。

参 考 文 献

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