中医药干预皮肤科生物制剂若干临床问题的思路*

涂敏，涂思，于豪，张艳晖

1 江西省中西医结合医院皮肤科四弯风病重点研究室 江西 南昌 330002

2 江西中医药大学 江西 南昌 330004

近年来皮肤疾病的治疗逐渐引入生物制剂，特别是在银屑病、特应性皮炎、系统性红斑狼疮、硬皮病、皮肌炎等慢性复发性难治性皮肤科疾病；流行病调查发现仅银屑病全球约有1.25 亿患者，我国至少有600万人患病，严重影响日常生活[1]。相比传统皮肤科用药，近年来生物制剂治疗皮肤病靶标明确、治疗机制精准、疗效显著，已经成为中重症免疫性皮肤病如银屑病的重要治疗手段[2]，被广大患者接受和使用。我国皮肤病生物制剂临床应用较晚，目前有关研究其有效性及应答时间、安全性等数据多参考国外的研究，而国内外生物制剂治疗银屑病的临床试验，常缺乏较长期的随访研究，故可能仍存在很多临床问题隐患[3]。皮肤病患者应用生物制剂，临床发现出现了不同程度的不良反应如输液反应，乙肝、结核感染风险升高、药物疗效减弱、停药困难、停药后复发等问题[4]。中医药治疗皮肤病在控制病情、减少复发等方面优势明显，本研究以皮肤科疾病银屑病举例，探讨生物制剂应用的临床问题及从生物制剂时代下中医药治疗皮肤病尤其是银屑病的优势，分析中医药在减毒、增效、稳定病情、减少复发及用于生物制剂禁忌症人群等方面用于生物制剂临床问题的价值。

皮肤科生物制剂应用的临床问题

皮肤科常用生物制剂包括肿瘤坏死因子-α（TNF-α）抑制剂、白细胞介素-12（IL-12）抑制剂、白细胞介素-23（IL-23）抑制剂等，主要用于治疗银屑病等，主要包括依那西普、英夫利西单抗、阿达木单抗、司库奇尤单抗、乌司奴单抗、古塞奇尤单抗、依奇珠单抗、布罗利尤单抗等。

皮肤科患者临床使用生物制剂治疗中，发现了一些生物制剂的临床问题[4-6]，常见的问题表现为：①不良反应：输液反应、感染加重、皮疹、鼻咽炎等；②诱发或加重肿瘤病情，合并恶性肿瘤患者或恶变概率高，禁忌或慎用生物制剂治疗；③疗效衰减或失效：部分患者开始使用生物制剂效果明显，随着使用时间长，疗效下降甚至无效，可能是产生了抗药抗体；④停药困难以及皮损减轻临床痊愈后的停药及停药复发：部分患者一停药复发严重，患者停药困难；⑤生物制剂禁忌症：银屑病合并生物制剂禁忌症，如银屑病合并乙型肝炎、结核病，使用生物制剂会加重病情。以上这些问题，是大多数临床医生和患者关心的问题；作为医生，该如何解决这些临床问题，使患者疗效长期稳定，减少停药后复发，提高患者生活质量。

1 不良反应

生物制剂不良反应主要包括输注反应、感染或诱发感染加重、肝功能损伤、白细胞下降等血液系统异常、神经病变、诱发恶性肿瘤、心力衰竭、出现dsDNA等自身抗体和诱发自身免疫病等[7]。其中，感染包括细菌、真菌、病毒感染，我国是乙肝和结核大国，皮肤病合并乙肝和结核的比例较高，生物制剂尤其是TNF-α 抑制剂可以诱发结核杆菌感染或播散以及乙肝病毒再激活，成为目前限制生物制剂使用的棘手问题，其他感染包括上呼吸道感染、皮肤黏膜严重感染、尿路感染等[6]。

2 疗效降低或失效

使用生物制剂治疗银屑病患者的过程中，患者对首次应用的生物制剂及首次剂量治疗往往短期内可以收到满意疗效，有效减轻皮损、瘙痒、关节痛等不适，但随着长期维持治疗、用药时间稍长会出现疗效衰减或无效，称为继发性失效[2]。导致疗效降低的主要原因可能是生物制剂长期用药产生抗药物抗体（anti-drug antibodies，ADA），ADA 会附着药物结合部位而中和药物和/或与药物形成免疫复合物进而影响药物效果[8]，如ADA 影响TNF-α 抑制剂结合TNF-α 抗体可导致效果降低甚至失效。

研究[9]发现7969 名银屑病患者使用生物制剂依那西普、英夫利昔单抗、阿达木单抗产生ADA 的几率分别为0 ～18.3%、5.4%～43.6%、6%～45%。ADA与英夫利昔、阿达木单抗中和，使血液单抗浓度下降，使得效果下降。研究亦发现抗依那西普抗体与依那西普结合，而非中和性，不直接作用于依那西普受体的作用位点，影响依那西普的疗效较少。研究发现3.5%～6%的斑块型银屑病患者使用乌司奴单抗后能检测到中和性抗体的ADA，能检测到ADA 的患者较ADA 阴性的患者乌司奴单抗的血药浓度低[10]。英夫利昔单抗用于治疗银屑病关节炎和中重度斑块型银屑病，临床观察发现由于机体可产生中和抗体，长期使用效果愈加降低，难以稳定病情，阿达木单抗出现抗药抗体的风险也较高[11]。

3 停药困难和停药后复发

不同生物制剂临床停药后疗效维持时间和失去疗效存在差异，以及停药后复发概率及复发人群特征，这类研究在国内外临床研究中较少或重视不足，然而这对于银屑病患者临床疗效的长期评估至关重要。临床工作中发现银屑病使用生物制剂后停药困难或停药后复发，主要是以下几种情况：银屑病首次诊断后治疗不彻底，未长期用药或治疗不规范；合并多种慢性疾病如糖尿病、精神障碍、乙肝、结核病等；身体弱、体质差、免疫低下；生活不规律，经常熬夜、饮食不节者[12]。

一项比较乌司奴单抗和阿达木单抗两种生物制剂治疗中重度斑块型银屑病的疗效、停药复发情况的研究[13]，分别在最后一次注射试验药物后的12 周±1 周、24 周±1 周、36 周±1 周、48 周±1 周共四个停药访视时间点时，观察银屑病患者皮损面积和严重性指数（PASI）积分达到100%、90%、75%、50%的患者应答情况、停药后复发情况及复发者特征：①停药后阿达木单抗比乌司奴单抗更先失去PASI 积分为100%、90%、75%、50%的应答；停药时间越长，阿达木单抗失去应答越多；②停药后复发：达不到PASI 50%应答即定义为复发，阿达木单抗停药12 周即有复发者，乌司奴单抗停药36 周后才出现复发者；停药48周时阿达木单抗组有2/3 的患者复发，乌司奴单抗组小于1/4 患者复发；③停药后复发者特征：乌司奴单抗皮损类型为斑块型合并点滴型的患者失去应答更快，阿达木单抗组皮损颜色呈鲜红色、皮损瘙痒评分高，皮损面积大于30%、病程长的患者失去应答更快，复发较早。类似研究也提到皮损面积超过10%的单独使用生物制剂治疗中重度银屑病患者，阿达木单抗失去PASI 50%应答导致银屑病复发的中位停药时间为12 ～24 周，乌司奴单抗为28 ～40 周[14]。阿达木单抗治疗中重度银屑病：一项纳入1212 名患者随机、对照、多中心研究的阿达木单抗治疗中重度银屑病的Ⅲ期试验，患者接受阿达木单抗治疗33 周后，停药后19周时28%的患者病情复发，失去PASI 50%应答[15]。

4 生物制剂的禁忌症

对于结核病、乙型丙型肝炎、艾滋病等感染性疾病患者，心力衰竭、恶性肿瘤、神经疾病、炎症性肠病等疾病患者以及如今新型冠状病毒流行期间使用减毒活疫苗的人群，使用生物制剂前都需要进行病情谨慎评估以排查禁忌症情况[16-17]。

我国是结核病和乙肝大国，生物制剂的应用尤其应该注意这两类患病人群。在目前皮肤病治疗的生物制剂中，鉴于TNF-α 对肝炎病毒清除具有重要作用，因此TNF-α 抑制剂的使用更易激活肝炎病毒，使病毒性肝炎病情恶化；其中合并乙型肝炎病毒感染者再激活风险最高，IL-17A 拮抗剂肝炎病毒再激活风险较低，IL-23 拮抗剂由于上市较晚，尚无明确证据支持其可用于合并肝炎的治疗[18-19]；而所有的生物制剂都应禁止在肝炎急性期、活动性结核感染使用[20]。患者应该在生物制剂使用前完成结核菌素试验和γ 干扰素释放试验的筛查，排除结核潜伏感染，鉴于结核肉芽肿有TNF-α 参与的形成机制，应避免使用TNF-α 抑制剂，或选择IL-17A 和IL-23 拮抗剂用于可疑合并结核潜伏感染者[7，21]。

中医药干预生物制剂临床问题的思路

针对生物制剂以上的临床若干问题，除了需要对银屑病患者使用生物制剂前的筛查及治疗过程中监测外，对于如何应对生物制剂不良反应、ADA 形成导致疗效降低以及停药后复发问题，中医药能祛邪解毒、扶正祛邪，有望减轻不良反应，改善ADA 导致的疗效降低，调节机体免疫功能稳定病情防治复发。

1 中医药防治生物制剂诱发感染及过敏反应

皮肤病常用生物制剂最常见的是感染，这是由于银屑病皮损导致皮肤屏障损伤，更易诱发或加重感染，常见结核、肝炎病毒感染、呼吸道感染、皮肤真菌感染、尿路感染等不良反应，可以联合西药抗感染，也可以使用祛邪解毒清热中药治疗。具有抗细菌作用的中药[22]，多属于清热燥湿类中药，可通过多种抗菌机制达到抗菌作用；抗真菌中药主要为清热药、解表药、活血化瘀药等[23]，部分中药对不良反应较大的抗真菌合成抗生素还具有减毒增效的效果；抗病毒中药也可提高其免疫功能，有部分可抑制疱疹病毒、HIV病毒及肝炎病毒等或诱导干扰素生成发挥抗病毒作用[24]。

对于生物制剂容易引起过敏和自身免疫反应，喻建平等[25]认为，可将治未病思想“未病先防、既病防变、防微杜渐”应用于防控TNF-α 抑制剂的不良反应；在使用生物制剂之前，采用中医辨证论治使患者体质之阴阳气血偏颇趋于平和，提高机体对致病因素的应激能力，从而从根本上预防某些不良反应的发生；其临床观察发现在使用英夫利昔单抗前15 天根据不同体质开始用中药（1 剂/d，连服2 月），能显著降低英夫利昔单抗的不良反应发生率，而未服中药组别的不良反应发生率为20%，发现肺癌1 例、结核感染1 例。

2 中医药减少抗药物抗体产生从而增强生物制剂长期疗效

生物制剂单靶点精准治疗长期用药可导致抗药物抗体的产生，这是其效果降低的关键因素之一。ADA 产生原因是生物制剂作为蛋白质有免疫原性，进入机体被识别为抗原，发生免疫反应，B 淋巴细胞产生相应的ADA；减少ADA 的关键在于降低机体对生物制剂抗原的免疫反应[26]。为了对抗因免疫反应形成抗体引起的药效衰减，现代医药常采用更换生物制剂，或增加同一药物两次给药的间隔时间，或联合使用其他药物。

生物制剂联合免疫抑制剂或角质促成剂等多药物联合治疗，或联合多环节多靶点的中药治疗的思路，值得临床推广。现代医药的联合用药也发现可以降低抗药抗体产生，研究[27]发现生物制剂联合使用甲氨蝶呤是减少ADA 形成的有效方法，该研究发现阿达木单抗联合甲氨蝶呤治疗ADA 形成后英夫利昔单抗单一疗法治疗失败的GPP 患者，仍然能产生并维持阿达木单抗的治疗效果。英夫利昔单抗与甲氨蝶呤联用也可提高皮损清除效果，降低英夫利昔单抗的免疫原性[28]。甲氨喋呤减少ADA 生成的机制尚不清楚，可能与抑制免疫有关，但相关研究[29]发现甲氨喋呤可诱导小鼠模型B 细胞和T 细胞对特定抗原产生惰性，这可能有助于解释。中药可长期服用，不良反应少，寻找可降低生物制剂ADA 形成或配合生物制剂使用有利于改善银屑病病情的中药，具有创新性地临床价值。

针对生物制剂临床使用中疗效衰减的问题，而确立中医药治疗银屑病的时机也很重要，可采取中西医结合的序贯或联合疗法。银屑病难以治愈，病程长、反复发作，同时伴有皮肤瘙痒、疼痛，在用生物制剂的同时，联合中医中药治疗，可尽快控制病情改善症状；对于中重度银屑病患者经济条件差可单用生物制剂4 ～6 个月控制病情，然后改用中药长期缓解病情[30]。通过分析银屑病中药治疗用药规律及疗效，银屑病患者急性期辨证为血热证以清热凉血解毒为主[31]，使用频次高的有赤芍、生地、紫草、土茯苓、白鲜皮、槐花、白茅根、甘草、丹参和当归等，药理学研究证实了这些药物可以抑制Th17 细胞的活化，降低TNF-α、TGF-β水平，抑制组织炎症而减轻银屑病进展，急性期可配合生物制剂使用，不仅可以提高皮损清除效果，而且改善急性期瘙痒疼痛引起的失眠、焦虑等。缓解期病机为正虚邪恋，伏邪为患，瘀血阻滞，气血亏损；银屑病久病耗伤阴血，导致气血亏损、阻滞不通形成瘀血，是导致银屑病难以痊愈的主要病理因素，临床常用地黄、丹皮、赤芍等药[32]。研究[33]发现这些药物具有抑制免疫反应作用，地黄可以调节免疫应答，赤芍可以调节免疫、抗氧化，丹皮调节免疫、抗炎、镇痛等多种药理作用，从而发挥多环节、多靶点对银屑病稳定期的综合治疗作用。

发病时间长、病情长期活动得不到控制是机体易产生ADA 的因素；单靶点的生物制剂长期使用导致ADA 形成，是疗效衰减的重要原因[8]。通过长期或间断服用中药，中药多靶点的作用有可能使同一生物制剂两次给药的间隔时间延长，减少ADA 的形成，维持患者的长期效果。

3 中药调节免疫以减轻免疫性皮肤病复发

辅助性T 细胞17（Th17）/调节性T 细胞（Treg）的调节是中医药干预银屑病平衡免疫的关键环节。研究[34]发现银屑病的复发与T 细胞有关，难以完全抑制，其长期存活，即使在银屑病的缓解期，在体内依然存在。其中Th17 细胞参与角质形成细胞的炎症过程，可放大免疫应答，产生大量的炎性细胞因子及趋化因子加重炎症反应；Treg 细胞具有免疫耐受作用，可导致包括Th17 细胞在内的免疫抑制，抑制慢性免疫性炎症[35]。维甲酸相关孤儿核受体γt（RORγt）是调节促炎T 辅助细胞谱系（Th17 细胞）关键转录因子，可驱动IL-23、IL-17 等细胞因子的产生，与免疫系统细胞受体结合后诱导炎症趋化因子等的产生，导致免疫细胞激活和招募到病灶，放大促炎反应[36]。叉头/翼状螺旋转录因子3（Foxp3）是Treg 细胞发育和功能的主要调节因子，可增强Treg 细胞促进其分化，从而发挥抑制炎性T 细胞反应作用[37]。另外，细胞因子IL-10 和转化生长因子-β（TGF-β）可诱导Treg 细胞分化，参与介导Treg 细胞的抑炎机制，抑制效应T 细胞，产生外周免疫耐受作用[38]。如何解决生物制剂停药后复发问题，这是临床医生和患者共同面临的难题。研究[39]发现寻常型银屑病患者外周血Treg 相关细胞因子IL-10 水平显著低于正常对照组，而Th17 相关细胞因子IL-17、IL-23 水平显著高于正常对照组，差异均具有统计学意义（P＜0.01）；且患者治疗前后PASI 评分与IL-17 和IL-23 水平呈正相关性，而与IL-10 呈负相关性。

多种中药单体、中药、方剂对银屑病中Th17/Treg平衡有显著调节作用，可以通过影响Th17/Treg 的相关细胞因子、转录因子及信号通路等途径，调控Th17促炎或Treg 抑炎机制过程，纠正银屑病免疫失衡紊乱，控制病情，减轻炎症反应，修复皮损。土大黄可能使转化生长因子-β1（TGF-β1）、神经纤维蛋白-1（NRP-1）表达升高而增强Treg 细胞功能，纠正Th17/Treg 细胞失衡，调节IL-23、IL-17 轴而改善银屑病小鼠免疫功能紊乱[40]。另外，紫草素[41]可显著增加银屑病小鼠脾脏中iTreg 细胞的数量及其分泌，促进iTreg 细胞的分化，增加皮肤中Foxp3 mRNA 的表达，有效改善咪喹莫特诱导的银屑病小鼠皮损。

采用白芍总苷治疗寻常型银屑病患者8 周后相比治疗前，治疗后PASI 评分（2.46±2.24）较治疗前（10.82±7.75）显著下降；患者IL-17、IL-23 显著降低，IL-35显著升高，差异均具有统计学意义（P＜0.05）[42]。口服雷公藤多苷片8 周干预寻常型银屑病患者[39]，与治疗前相比PASI 评分显著下降，差异有统计学意义（P＜0.01）；外周血Th17 相关细胞因子IL-17、IL-23水平与治疗前相比显著降低（P 均＜0.01），而Treg 相关细胞因子IL-10 水平与治疗前相比显著升高，差异均具有统计学意义（P＜0.01）；其可能通过调节Th17/Treg 相关细胞因子水平，平衡Th17 促炎作用和Treg免疫耐受作用从而改善寻常型银屑病患者机体免疫失衡，降低PASI 评分。清热凉血方[43]（紫草、丹皮、白花蛇舌草、赤芍、生地黄、土茯苓等）可调节Th17、Treg 细胞分化相关转录因子RORγt、Foxp3 表达，上调Foxp3、下调RORγt 的表达以平衡Th17/Treg 细胞，修复咪喹莫特诱导的银屑病样小鼠皮损。健脾养血解毒方[44]（白芍、土茯苓、白花蛇舌草、生地黄、白术、玄参、丹参、麦冬、茯苓等），是通过减少RORγt、IL-23 及IL-17A 等表达水平，增加Treg 细胞功能基因Foxp3 的表达量而减轻炎性、恢复Th17/Treg 细胞比例平衡而改善银屑病样皮损。加服中医药治疗银屑病更有效控制病情、清除皮损的特点，使病情长期控制，减轻病情复发，提高患者的生活质量。

4 中医药可用于生物制剂禁忌症

对于合并结核病、乙肝的有生物制剂使用需求的皮肤病人群，可以联用西药或中药，然而西药抗结核药可引起药物性肝炎而被限制，而中药不仅具有抗结核杆菌作用而且能够减轻药物性肝损伤。清热解毒中药[45]如苦参、黄连具有抗结核杆菌作用，使用苦参、黄连等方药对生物制剂诱发结核杆菌感染或播散具有重要作用。抗病毒中药有部分可抑制肝炎病毒及HIV 病毒等，防治乙肝病毒再激活作用，中药也可提高其免疫功能，诱导干扰素生成发挥抗病毒作用[24]。生物制剂合用西药抗结核药如异烟肼、利福平、吡嗪酰胺等抗结核药物常发生药物性肝炎，从而导致药物性损伤；张志杰等[46]研究发现中药汤剂可有效预防抗结核药致药物性肝炎，中药组（对照组加中药）患者谷丙转氨酶 、脂类氧化物显著低于对照组（西药抗结核药），黄疸、肋痛、恶心、乏力等症状的患者数及各症状出现率显著降低，差异均具有统计学意义（P＜0.05）。