阿达木单抗治疗儿童严重克罗恩病研究进展

蒋文良 综述，毛国其 审校 (重庆医科大学附属第一医院大足医院，重庆市大足区人民医院，重庆 402360)

克罗恩病(Crohn’s disease，CD)是一种常见于回肠末端、反复发作的慢性胃肠道炎症性疾病，与溃疡性结肠炎及未分类炎症性肠病一起构成了炎症性肠病的疾病谱，近1/4的炎症性肠病患者在20岁前发病[1-2]。与成人相比，儿童炎症性肠病中克罗恩病较溃疡性结肠炎更常见，发病率为4/100 000～7/100 000，且近年来越来越高[3]。儿童克罗恩病病情较严重，激素及免疫抑制剂的使用更常见。目前认为，治疗克罗恩病有效的生物制剂主要包括TNF-α单克隆抗体(英夫利昔单抗、阿达木单抗、赛妥珠单抗、依那西普、奥那西普和戈利木单抗等)及抗白细胞黏附分子抗体(那他珠单抗和维多珠单抗)，其中阿达木单抗作为完全人源化的TNF-α单克隆抗体，既往多用于治疗附着点炎症相关关节炎，如强直性脊柱关节病变[4]；近年来获得美国药监局批准应用于中重度儿童克罗恩病的治疗，且被欧洲共识指南推荐用于儿童长期活跃性肠道疾病的治疗。目前，阿达木单抗用于治疗儿童克罗恩病的相关文献十分有限，本文就其机制、临床疗效及不良反应等作一综述，为临床提供参考。

1 阿达木单抗的作用机制

阿达木单抗分子量大小为148 kDa，包含1 330个氨基酸残基，是第一个批准用于成人及儿童克罗恩病的完全人源化的TNF-α单克隆抗体。该药物应用噬菌体展示技术，包含人源的重链和轻链可变区以及人IgG1：k固定区，对人TNF-α具有高度特异性[5]。阿达木单抗能特异性结合TNF-α，阻止其与细胞表面TNF受体p55和p75相互作用，还能调节TNF诱导的白细胞迁移相关黏附分子的表达[6]。

2 阿达木单抗在成人克罗恩病中的应用

在美国，对于6～17岁的严重克罗恩病患者，阿达木单抗给药根据体质量调整：≤40 kg，第0周诱导剂量80 mg，第2周40 mg，维持剂量20 mg，每2周一次；>40 kg，第0周160 mg，第2周80 mg，维持剂量40 mg，每2周一次。2016年，一项纳入267例克罗恩病患者的临床研究[7]对阿达木单抗和英夫利昔单抗进行了药物等效性方面的探讨，平均治疗时间为33个月。结果显示：英夫利昔组缓解率67.0%，再次切除手术患者比例19.1%，1年内内镜下复发率29.0%；阿达木组缓解率78.3%，再次切除手术患者比例4.4%，1年内内镜下复发率33.0%。除治疗时间外，两组疗效参数相当。而后的研究[8]初步结果表明，总体20.0%患者出现术后复发，英夫利昔组和阿达木组比较差异无统计学意义。另一项纳入203例克罗恩病患者的临床研究[9]发现，阿达木单抗剂量递增疗法对阿达木单抗反应丧失的难治性克罗恩病患者有效，特别是在没有使用过英夫利昔单抗治疗的情况下。对于严重成人克罗恩病患者，多需要手术治疗，术后这类患者复发率较高。最近一项Meta分析[10]发现，与传统药物疗法相比，生物制剂疗法(英夫利昔单抗及阿达木单抗)能显著降低术后克罗恩病患者复发率，且英夫利昔单抗和阿达木单抗的疗效相当。但有回顾性研究[11]发现，与英夫利昔单抗相比，阿达木单抗治疗克罗恩病缓解率相当，复发率更低。

需要注意的是，1/3的克罗恩病患者对生物制剂疗法的反应较差或不反应。最近有学者提出，将来可能通过检测基因组或转录组生物标志物表达的差异，评估患者对生物制剂疗法(阿达木单抗)的应答性，从而制定合理的治疗方案[12]。意大利体检中心一项单中心真实世界数据分析[13]也表明，阿达木单抗在治疗的前12个月表现出良好的持久性和安全性，用于早期治疗可提高疗效并降低不良事件发生率。但有报道应用阿达木单抗长期治疗克罗恩病有发生急性髓系白血病的风险[14-15]。同时，阿达木单抗在克罗恩病患者中应用越来越多，治疗过程中的药物监测逐渐受到关注，运用电喷雾电离液相色谱质谱技术可以量化血浆中阿达木单抗血药浓度[16]。此外，阿达木单抗治疗炎症性肠病反应可能与ATG16L1基因有关，提示遗传因素也可能影响疾病对该药的临床反应[17]。

3 阿达木单抗治疗儿童严重克罗恩病相关研究

3.1 临床疗效

阿达木单抗主要用于儿童克罗恩病的诱导和维持治疗，适用于>6岁中重度克罗恩病患儿，并与激素或免疫调节剂(硫唑嘌呤、6-巯基嘌呤或甲氨蝶呤)作用相当。阿达木单抗治疗儿童克罗恩病的思路最早源于一项英夫利昔单抗临床试验，试验结果表明英夫利昔单抗用于诱导和维持治疗儿童中重度克罗恩病有效。阿达木单抗作为英夫利昔单抗类似物，同样靶向作用于TNF-α，理论上可能在治疗儿童中重度克罗恩病上有一定疗效[18]。2009年，美国首次评估了阿达木单抗治疗儿童克罗恩病的临床疗效，之后，前瞻性临床试验IMAgINE 1及IMAgINE 2对这一问题进行了更为深入的探讨。Rosh J R等[19]纳入115例首次接受阿达木单抗治疗时年龄<18岁的克罗恩病患者，采用医师全面评估(PGA)或儿童克罗恩病活动指数(PCDAI)评分评估治疗结果，患者临床缓解反应率在第3、6、12个月分别为65%、71%、70%，在不伴激素类药物治疗的基础上分别为22%、33%、42%，无患者出现恶性肿瘤、严重感染或死亡等严重不良反应/事件。IMAgINE 1临床试验纳入PCDAI>30分的患儿188例(包括对其他治疗方法反应不佳的患儿)，第0周和第2周接受皮下注射阿达木单抗诱导治疗，第4周开始根据临床缓解情况分组治疗，维持治疗48周，主要终点为第26周的临床缓解情况(PCDAI≤10分)，结果发现共152例(80.9%)完成26周的研究，63例(41.4%)处于临床缓解期，高剂量组和低剂量组临床缓解率比较差异无统计学意义。多项临床试验[20-21](包括IMAgINE 1)表明，无论年龄大小，与既往使用过生物制剂的患者相比，既往未接触过生物制剂的患者对阿达木单抗治疗反应更好。在IMAgINE 1临床试验中，部分患者因治疗反应不佳等原因调整治疗方案为每周给药一次(升级治疗)，剂量不变，分析发现，这一部分患者的临床缓解率和治疗反应率均较每2周一次给药的患者增加，且不良反应发生率无增加，表明升级治疗后，患者能获得一定临床益处[22]。完成IMAgINE 1临床试验的患儿被招募至IMAgINE 2临床试验中继续阿达木单抗治疗，进一步评估阿达木单抗治疗中重度克罗恩病患儿的临床疗效及安全性，结果发现，在参加IMAgINE 2的100例患儿中，240周时，41%达到临床缓解，48%达到临床反应，同时延长治疗使患儿生长速度正常化，提示长期阿达木单抗治疗儿童克罗恩病的疗效和安全性与IMAgINE 1和成人克罗恩病阿达木单抗试验结果一致[23]。深入分析IMAgINE 1及IMAgINE 2的数据发现，阿达木单抗治疗中重度活动性克罗恩病伴肛瘘的患儿12周时，肛瘘病情缓解或闭合(按正常病情发展，可能需要 5年达到)，表明阿达木单抗对于中重度克罗恩病伴肛瘘患儿有较好的临床受益[24]。因此，阿达木单抗治疗严重克罗恩病患儿疗效可靠，安全性较好，在其他治疗方法反应不佳的情况下，可以考虑使用。

3.2 并发症及其他反应

虽然多项研究表明阿达木单抗治疗严重克罗恩病患儿安全有效，但是部分研究也报道有一定比例的并发症及其他不良反应。阿达木单抗长期应用的并发症包括感染甚至严重感染、结核、其他条件感染、乙型肝炎再激活、少数神经系统病变(中枢神经系统脱髓鞘病变和外周神经系统脱髓鞘病变)、过敏反应、免疫抑制、恶性疾病和异常淋巴细胞增生、血液学反应、充血性心力衰竭及自身抗体的形成造成自身免疫等情况。此外，还有在成人克罗恩病中，阿达木单抗长期使用最终导致IgA肾病的情况[25]。一项大规模前瞻性真实世界研究[26]则发现，在成人克罗恩病中，长期使用阿达木单抗(观察期 6年)并不会使淋巴瘤风险翻倍。一项纳入16例中重度克罗恩病患儿的临床研究，通过PCDAI评分对疗效进行评估，采用粪便钙卫蛋白水平对肠道黏膜炎症进行评估，治疗12周后，患儿PCDAI评分及粪便钙卫蛋白水平显著下降，观察期间有4例行手术治疗，4例报告不良事件，1例在阿达木单抗单药治疗4年后出现淋巴瘤[27]。另有临床研究[28-29]发现，阿达木单抗能显著改善克罗恩病患儿生长发育情况。

综上所述，阿达木单抗治疗严重克罗恩病患儿疗效可靠，安全性高，同时能部分逆转疾病本身造成的患儿生长受限，有助患者恢复正常的生长发育速度，但长期使用也有一定引起血液系统恶性肿瘤疾病的风险，因此，如何合理地进行减停药或改换成其他免疫调节剂，可能是接下来需要重点关注的问题，值得进一步探索。