基于脑淋巴系统探讨阿尔茨海默病“肾虚-酿毒-伤络”理论

吴昊天 于顾然

南京中医药大学附属医院，江苏南京 210029

阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD），作为一种广为人知的神经退行性疾病，发病机制尚未阐明。在人口老龄化进程不断发展的今天，AD已成为65 岁以上老年人的第五大死因，给许多家庭带来沉重负担。AD 在中医理论体系中属于“痴呆”“呆病”等范畴，现代医家多从“肾虚酿毒、毒损脑络”出发，将“肾虚-酿毒-伤络”视为其病机的主要演变过程[1]。近年来，脑淋巴系统相关理论的提出及进一步研究，或可更加支持、完善“肾虚-酿毒-伤络”理论。

1 胶质淋巴系统与脑膜淋巴管

1914 年，Lewis H．Weed 教授提出了“脑内不存在淋巴系统”的观点，很长一段时间以来，人类的大脑在没有淋巴管引流的情况下也能正常工作的观点为医学界所共识。但既往观念认为，脑内沉积的代谢产物主要由血脑屏障进入血液循环或通过扩散进入脑脊液循环来进行清除，两种方式清除代谢物的效率都较为缓慢[2]，大脑如何快速进行有效的代谢一直是有待研究的问题。近年来，脑内淋巴系统的发现或可作出新的解答。

脑淋巴系统主要是以由基底膜为基础的血管周围通路、全脑范围的胶质淋巴系统以及脑脊液（cerebro-spinal fluid，CSF）的引流通路（包括脑膜淋巴管和嗅觉/颈淋巴通路）所构成的[3]，胶质淋巴系统和脑膜淋巴管则是其中的核心。

2012 年，Rochester 大学医学中心的Jeffrey J．Iliff 教授及其团队提出了胶质淋巴系统的新概念，这是一个由位于星形胶质细胞终足的水孔蛋白-4（aquaporin-4，AQP4）所介导的脑脊液-脑组织液快速交换流动系统，通过全脑血管周围间隙网络系统促进了脑脊液和组织间液（interstitial fluid，ISF）交换[4]，为脑组织运送营养物质和神经活性物质，清除脑内代谢废物及异常蛋白，对维持脑内环境稳态有着重要作用[5]。

2015 年，Antoine Louveau 教授及其团队在小鼠脑膜中发现了2 ～3 条位于硬脑膜窦旁且呈明显管腔化的功能性淋巴管，并确定了其与外周免疫系统相连且具有清除作用[6]。脑膜淋巴管可将来自大脑ISF 和CSF 的废弃物运送到颈深淋巴结进行处置，主导了颅内免疫细胞、大分子以及ISF/CSF 向颅外的转运，对清理代谢废物、迁移免疫细胞至关重要。

综上，脑淋巴系统主要作为脑实质与ISF 间的交流路线，回答了脑实质中代谢产物如何快速清除；也提示部分代谢产物经由胶质-淋巴途径，或可直接通过脑膜淋巴管进入到外周淋巴系统[7]，这可能为其排出途径提供了新的理论支持。同时，它还具有沟通免疫系统、调节免疫反应的功能。随着胶质淋巴系统和脑膜淋巴管走入人们视野，大脑拥有“免疫豁免”特权的观念因此颠覆，脑淋巴系统及其相关生理病理机制逐渐成为神经科学研究的新热点。

2 “肾虚酿毒”与病理产物沉积

AD 的发病机制近年来一直为神经科学界重点关注，β-淀粉样蛋白（β-amyloid，Aβ）不断沉积、Tau 蛋白聚集导致神经元纤维缠结等被认为与AD的发展密切相关。

“肾虚”是早期AD 发生发展的基础。随着病程的进展，肾虚精亏，脑络失养，痰瘀互阻，形成特异性病理产物，流于脑窍，导致脑络受损，形成病络之证[8]，神机受伤，故见认知功能障碍。酿生浊毒是病机演变的关键，毒损脑络是AD 早期的特征改变以及病机核心。在这个过程中，Aβ、Tau 蛋白是最常见的两种病理产物，即病络之毒。

Aβ 作为AD 重要的病理标志之一，是人体生长、衰老的自然产物，正常人的生命进程中也会产生少量Aβ，早期便会被小胶质细胞吞噬，因此没有明显的神经毒性。在年龄等因素的共同作用下，神经元产生大量Aβ，Aβ 聚集过程中产生大量活性氧，其毒性作用会造成神经元突触损伤以及神经元凋亡，从而导致AD 的发生。

Tau 蛋白是一种重要的微管相关蛋白，参与了神经元纤维微管系统的稳定与调节，约90%可在蛋白酶体的作用下在18 h 内降解。但若因Aβ 损伤神经元内蛋白酶体为主的因素影响，Tau 蛋白则会发生过度磷酸化及异常聚集，引起大量神经纤维缠结，导致神经元功能障碍、认知能力减弱[9]。此外，随着神经元活动，部分Tau 蛋白会进入到脑间质中，若聚集则会促使细胞内Tau 蛋白的病变和异常活动[10]。Tau 蛋白在细胞内外的聚集对AD 的发生发展均具有重要意义[11]。

脑间质中病理产物的堆积与衰老过程密切相关，并可导致多种神经系统疾病，脑淋巴系统也会随着年龄的增长而受到相应影响。

Kress 等[12]研究发现衰老会对胶质淋巴系统功能产生不利影响，阻碍脑内异常蛋白的清除，这可能是神经退行的重要病因。研究员给年轻鼠和老年鼠分别注射了脑脊液示踪剂，发现老年鼠内流到脑组织的示踪剂较年轻鼠明显减少，老年鼠脑内对外源性Aβ 的清除也同时下降。

Da Mesquita 及其团队的研究证明了脑膜淋巴功能障碍也与年龄相关：与不存在脑膜淋巴功能障碍的年轻AD 模型小鼠相比，老年AD 模型小鼠的脑膜淋巴管覆盖率降低，上矢状窦、横窦、鼻窦等处明显减少，且该时间内Aβ 集聚明显增多[13]。

衰老所致的脑淋巴功能下降加速了各类异常蛋白的积聚，是AD 中病理性蛋白沉积和认知功能恶化的潜在危险因素之一。大脑也因此更容易发生神经退行性病理改变和认知障碍[14]。由此可见，病理产物的堆积始于衰老，正如毒酿始于肾虚一般。

胶质淋巴系统、脑膜淋巴管因衰老、功能异常所导致的Aβ、Tau 蛋白的产生增多、清除减少，都属于“肾虚酿毒”之范畴，共同导致AD 的发生。

3 毒损脑络

现代医家对于AD 中医病机的研究主要包括王永炎院士提出的“肾虚酿毒、毒损脑络”和袁德培教授提出的“肾虚髓衰、脑络痹阻”理论。两种理论在本质上应是一致的，皆因虚而起，渐至毒聚、络损，属于“肾虚-酿毒-伤络”的病机演变，核心则是“毒损脑络”。

络脉是包括气络和血络的网络系统[15]，广泛分布于脏腑组织之间[16]，是脏腑内外整体性协调联系的重要结构。作为络脉的一部分，脑络应同样具有双向的信息与物质传递功能，恰可与脑淋巴系统的结构和功能特点相吻合。如前所述，脑淋巴系统可以通过胶质淋巴途径将各种营养物质运送到脑实质中去，又可以通过脑膜淋巴管清除代谢废物、可溶性蛋白等异物，维持脑内环境稳态。可见生理情况下脑淋巴系统的功能与脑络大体相通，既保证气血充盈以溉养脑窍、充养脑髓、营养脑神，又可布散各种产物，负责人体上下内外各种生命信息的发出、交换和传递，协调阴阳，保持脏腑功能的平衡。

衰老导致脑淋巴系统功能下降，“络”之联络、传递功能受损，脑脊液中的各类营养物质不能被完全运送至脑组织，脑内的沉积代谢物、毒性蛋白等也无法被及时清除，造成异常Aβ 沉积与Tau 蛋白过度磷酸化，日久形成“内毒”，毒邪瘀积进而损伤“脑络”[17]。因此，“毒损脑络”是对AD 传统“虚、浊、瘀、毒”等致病机理的概括，即AD 的中医病机[18]，也与脑淋巴系统功能的老化相吻合。

“毒损脑络”作为现代医家认知脑部相关疾病的重要中医病机理论，其内涵不仅局限于AD，也涉及到了帕金森病等其他可归因于“络病”的中枢神经系统疾病[19-20]。“毒损脑络”理论因脑淋巴系统的发现，有了新的解剖基础。

4 肾虚-酿毒-伤络

“酿毒”“伤络”皆因“肾虚”所引起，然二者的发生与发展并无固定顺序，其病机演变应是一个相互促进的过程——互相影响，又互为因果。与神经退行性疾病相关的蛋白质如Aβ、Tau 蛋白等都存在于ISF 中[21]，神经细胞对环境的高敏感性要求脑间质中的代谢产废物必须被迅速、有效地清除。浊毒瘀积、损伤脑络后，Aβ 寡聚体和淀粉样蛋白等代谢产物沉积又会对突触传递和溶质的Ca2+浓度产生不利影响，神经元发生不可逆性损伤[22]。

如Kress 等[12]研究结果所示，AD 小鼠的Aβ清除率较对照组小鼠明显降低。此外，研究还发现胶质淋巴系统功能的破坏出现在Aβ 显著沉积之前。因此，推测胶质淋巴系统破坏是Aβ 沉积增多的原因之一[23]。AQP4 在正常小鼠的星形胶质细胞中呈极性分布，高表达于血管周的终足部位[24]，促使CSF 进入脑间质并驱动ISF 及其溶质的静脉周引流，从而清除大脑中的代谢废物；但老龄化和AD小鼠的AQP4 则是比较均匀地分布于细胞膜上，去极化明显，该类小鼠脑内的Aβ 清除率明显下降，血管周围间隙堵塞，CSF 循环通道和胶质淋巴对流系统遭受严重损坏[14]。

Da Mesquita 等[13]也曾通过对脑淋巴管正常和损伤的成年AD 模型小鼠进行单克隆抗体治疗，发现脑淋巴管正常的AD 小鼠在接受治疗后Aβ 积聚减少，而脑淋巴管损伤的AD 小鼠在接受治疗后Aβ 反而增加[13]。这些结果表明小鼠脑膜淋巴引流减少会加重大脑纤维蛋白原水平和神经炎症的不利影响。

上述研究证明，衰老引起脑淋巴系统功能下降，代谢产物清除不及时，又会加重脑淋巴系统功能的损害，造成异常代谢物进一步大量沉积，从而影响大脑整体功能。

肾为先天之本，藏精，主一身阴阳。肾精充足，五脏六腑始得充养；阴阳调和，脏腑机能方能平衡。若年老肾气不足，肾脏虚衰、阴阳失衡，五脏六腑功能失调，则气血津液运化失常，酿痰生瘀，演变为内生浊毒；若不能及时清除，蕴积过多，便会败坏形体、耗伤脏腑经络，伤及脑络、脑髓。脑络受损、脑髓失充，脏腑虚损更著，痰瘀胶固益甚，进一步加速酿毒。

Aβ、Tau 蛋白等病理产物皆属于“内生浊毒”范畴。在衰老者或AD 患者脑中发生的诸如Aβ沉积、Tau 蛋白异常聚集、神经纤维缠结等变化，均可导致神经突触损伤及神经元凋亡，并阻碍CSF 的生成，使其周转率下降。进一步的Aβ 清除受损、Tau 蛋白降解异常、CSF 高负荷、蛛网膜绒毛淀粉样沉积和纤维化使得CSF 流动受限加著，加重对脑淋巴系统的损伤，形成恶性循环，使病情日趋恶化[25]。

综上所述，AD 早期以“肾虚精衰”为始动因素，进而导致脏腑功能失调，气血津液失运，痰瘀互结；或脑络功能下降，虚气流滞，脉络瘀阻；致使痰瘀酿毒、毒损脑络而成病络。络损则进一步化生痰瘀，互结交阻，致使神机失用。即因衰老所致脑内病理产物堆积，又可进一步影响脑淋巴系统的相应功能，络损加重，加速酿毒，日久发为痴呆，并形成“肾虚酿毒”后“毒损脑络”与“络损酿毒”相互影响的恶性循环，即“肾虚-酿毒-伤络”的病机演变。

5 结语

脑淋巴系统的发现及其功能的研究是令人鼓舞的，或能为“肾虚-酿毒-伤络”理论提供新的基础，进一步深化中医对于AD 病机演变的认识，以确认其病机核心，指导临床中医治则治法。同时，以脑淋巴系统、“脑络”为基础的中西医理论的应用并不局限于AD，还可涉及多种脑血管病变与神经退行性疾病。但作为一个初为人知的新领域，脑淋巴系统仍是亟待深入甚至备受质疑的，需要更多细致、创新的实验和临床研究来探索其与中枢神经系统疾病的联系，为相关疾病的认识与治疗开辟新途径。以脑淋巴系统与“脑络”为基础的理论有望成为部分中枢神经疾病新的治疗靶点，应是中医与西医深入学习的共同方向，以期在临床中推广应用，加强中西医共同治疗相关脑部疾病的联系。